早期胎盤部位滋養細胞腫瘤的臨床病理特征及預后分析

王小偉，席 亮，張濤紅，趙浩伊，熊莉莉，劉 英，王偉紅，何金梅，谷小雅，安瑞芳

(1.西安交通大學第一附屬醫院婦產科，陜西 西安 710061；2.西安交通大學第一附屬醫院消化內科，陜西 西安 710061；3.西北婦女兒童醫院婦產科，陜西 西安 710061)

妊娠滋養細胞疾病(gestational trophoblastic disease，GTD)是一組來源于胎盤滋養細胞的增生性疾病，組織學上分為良性的葡萄胎(hydatidiform mole，HM)和惡性的妊娠滋養細胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)，后者包括侵蝕性葡萄胎(invasive mole，IM)、絨毛膜癌(choriocarcinoma，CC)、胎盤部位滋養細胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor，PSTT)和上皮樣滋養細胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor，ETT)[1]。

PSTT是一種罕見的滋養細胞腫瘤，通常發生于生育期婦女，發病率約為1/100 000次妊娠，占GTN的0.2%～3.0%[2]。PSTT因發病率低且癥狀及體征無特異性，臨床上容易被誤診或漏診，其確診依靠組織學診斷。PSTT對化療不敏感，子宮切除術曾被認為是經典的治療方法，但大部分年輕或有生育要求的女性不能接受，關于該疾病的治療方案及預后因素目前尚無統一定論。有學者研究表明該病的分期是影響預后的獨立危險因素[3]。本文回顧性分析了30例Ⅰ期PSTT患者的臨床病理特征，并探討影響其預后的相關因素，旨在為臨床醫生對該病的診斷及治療提供有價值的幫助。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2008年1月至2020年6月期間在西安交通大學第一附屬醫院婦科接受治療的6例PSTT患者，6名患者均為組織病理學診斷，且按照國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)均歸為Ⅰ期。另外，檢索近10年發表在PubMed、中國知網(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)數據庫的相關文獻，根據納入排除標準嚴格篩選后共有7篇包含了24例患者的文獻納入本研究，見圖1。納入標準：①組織病理學診斷為PSTT；②病灶局限于子宮，根據FIGO分期診斷為Ⅰ期；③病例來源于國內且臨床資料完整。排除標準：①無病理診斷或病理診斷混合其他病理類型；②臨床資料不完善。最終共30例患者納入本研究。

圖1 文獻篩選流程

1.2研究方法

收集提取30例患者的年齡、前次妊娠性質、診斷時距離前次妊娠的間隔時間、臨床表現、治療前血人絨毛膜促性腺激素β亞基(beta subunit of human chorionic gonadotropin，β-hCG)水平、腫瘤最大直徑、治療方法、隨訪時間、結局、腫瘤浸潤深度、免疫組化等臨床病理資料，描述并分析其臨床病理特征，分析影響預后的相關因素。

1.3統計學方法

所有數據均采用SPSS 21.0軟件進行分析，采用Kaplan-Meier法分析影響無病生存期(disease free survival，DFS)與總生存期(overall survival，OS)的預后因素，通過Log-rank檢驗評估其顯著性，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1臨床特征

30例患者發病年齡為22～47歲，平均年齡(33.47±1.33)歲，其中40歲以下者占80.00%(24/30)。21例(70.00%)患者表現為異常陰道出血伴或不伴閉經，4例表現為單純閉經，2例表現為陰道血性分泌物，1例表現為腹痛，1例體檢時發現子宮增大就診，1例在葡萄胎隨訪過程中發現血β-hCG異常升高。在這些患者中前次妊娠以足月產最為常見，占60.00%(18/30)，葡萄胎占23.33%(7/30)，流產占16.67%(5/30)。診斷時與前次妊娠間隔時間為4個月～18年不等(中位間隔時間為26.5個月)，66.67%(20/30)的患者診斷時距離前次妊娠間隔時間大于1年。診斷時腫瘤最大直徑平均為3.43cm(1～8.30cm)。30例患者中有1例在診斷時血β-hCG處于正常水平(<5mIU/mL)，其余29例患者均有不同程度的升高，分布在5～12 406mIU/mL之間，在血β-hCG異常的患者中，86.21%(25/29)的患者血β-hCG僅輕度升高(<1 000mIU/mL)，見表1。

表1 患者的臨床病理特征[n(%)]

2.2病理特征

術后病理明確記錄了腫瘤浸潤深度的14例患者中，8例深肌層浸潤(≥1/2肌層)，6例淺肌層浸潤(<1/2肌層)。對7例患者腫瘤病灶是否有出血壞死進行統計，4例患者有彌漫出血，5例患者有廣泛壞死。核分裂象為(1～40)/10HPF不等，但以≥5/10HPF為主(55.56%，10/18)，見表1。免疫組化結果顯示，細胞角蛋白(cytokeratin，CK)、人胎盤催乳素(human placental lactogen，HPL)、CK8/18檢測結果均為陽性；上皮膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)、胎盤堿性磷酸酶(placental alkaline phosphatase，PLAP)、hCG、抑制素(inhibin)檢測結果為局灶陽性或弱陽性，陽性率分別為75.00%、87.50%、78.57%、84.62%；大多數患者P63、P53檢測結果為陰性，分別是81.82%、71.43%。63.16%(12/19)的患者Ki-67陽性指數<20%，而36.84%(7/19)的患者Ki-67陽性指數≥20%，見表1、表2。

表2 免疫組化結果[n(%)]

2.3治療及預后

25例患者接受了全子宮切除術，其中7例術后接受了規律化療，化療方案以EMA-CO為主，即依托泊苷(etoposide)+甲氨蝶呤(methotrexate)+放線菌素D(actinomycin D)+環磷酰胺(cytoxan)+長春新堿(vincristine)的方案；10例患者僅行全子宮切除術，未化療；其余8例患者術后具體治療情況不詳，在后續隨訪過程中有6例患者復發，其中3例死亡。5例患者給予保留生育功能治療，僅行清宮術或病灶切除術，術后均規律接受化療，分別有3例接受EMA-CO方案、2例接受BEP方案，BEP即博來霉素(bleomycin)+依托泊苷(etoposide)+順鉑(cisplatin)，后續隨訪中均未見復發，1例患者成功分娩2次。中位隨訪時間為39.50個月(2～96個月)。最終，24(80.00%)例患者取得了良好的治療效果，實現無病生存，6例患者在隨訪過程中復發，其中3例死亡，見表3。

表3 治療及預后[n(%)]

2.4 DFS、OS相關因素分析

30例患者中有6例在隨訪過程中復發，其中3例死亡，總生存率為90.00%，無病生存率為80.00%。分析顯示年齡≥40歲、病灶≥4cm、肌層浸潤深度≥1/2層、病灶大片出血、核分裂象≥5/10HPF與疾病不良預后相關(χ2值分別為4.395、7.089、3.849、3.863、4.098，P<0.05)；年齡、病灶大小與OS相關，且年齡≥40歲、病灶≥4cm的患者預后更差(χ2值分別為3.885、4.272，P<0.05)，見圖2、表4。

圖2 早期PSTT患者DFS和OS的影響因素

表4 DFS、OS相關因素分析[n(%)]

3討論

PSTT源于中間型滋養細胞的過度增殖，作為GTN的一種罕見形式，由Kurman等[4]于1976年首次提出，并用“胎盤部位假瘤”這一術語來描述，將其歸屬于良性疾病，Scully等[5]于1981年重新評估該病的惡性潛能后才正式將其更名為PSTT。隨著臨床醫生對該疾病的認識，PSTT的診斷水平也逐漸升高，但關于其最佳治療方案及影響預后因素的觀點卻不盡相同。

3.1臨床病理特征

PSTT主要見于生育期婦女，絕經后罕見，可繼發于足月產、流產和葡萄胎，以足月產最為多見，最常見的癥狀是停經及異常陰道出血，也可表現為腹痛、陰道排液及葡萄胎隨訪過程中hCG升高[6]。本研究中80.00%患者年齡小于40歲，70.00%患者表現為陰道異常出血伴或不伴閉經，僅1例患者因體檢發現子宮增大就診而診斷，Zhao等[3]進行的一項回顧性研究中報道27.70%的患者有子宮增大，子宮均勻增大見于病灶彌漫浸潤，病灶局限時子宮可表現為不規則增大。先前報道表明PSTT距離前次妊娠間隔時間長短不一，最短在剖宮產時即發現，也有報道間隔長達33年之久，診斷時血hCG大多輕度升高[3,7-9]。本研究中最短間隔時間為4個月，最長間隔時間為18年，66.67%的患者間隔時間在1年以上。與先前研究結果一致，本研究中86.21%的患者血β-hCG介于正常至1 000mIU/mL間，表現為輕度升高，這可能與PSTT主要以中間滋養細胞為主，而合體滋養細胞缺乏有關。

由于PSTT臨床表現缺乏特異性，在臨床上容易被誤診或漏診，在本院就診的6例患者中，3例在當地有誤診的情況。PSTT容易與流產、CC、ETT、胎盤部位結節相混淆，鑒別診斷主要依靠組織病理學和免疫組化。PSTT診斷依據臨床表現、血hCG、B超、影像學等輔助檢查以及組織病理學和免疫組化綜合判斷，組織病理學是診斷的金標準。對于臨床上出現異常陰道出血伴或不伴閉經及血hCG輕度升高的患者應高度擬診該疾病，對于擬診的患者組織的獲取可以選擇清宮、宮腔鏡下活檢、局部病灶切除。Zhao等[10]研究表明對于PSTT患者診刮病理正確率僅為40.00%，這可能與病灶局限診刮時容易漏刮有關。所以選擇何種方式獲取組織應結合彩色多普勒超聲及影像學綜合判斷，對診刮陰性但高度懷疑PSTT或對于年輕的希望保留生育功能的患者，推薦宮腔鏡直視下活檢以提高確診率。免疫組化有助于PSTT的診斷，HPL、CK、Mel-CAM、Cyclin E、CD146在該腫瘤細胞中彌漫表達，hCG、EMA、inhibin、PLAP呈局灶陽性[11-12]。P63是類似于P53的抑癌基因，在PSTT患者中常呈陰性，該疾病增殖指數常中度升高，先前報道表明Ki-67陽性率10.00%～30.00%不等[6,13]。本研究行CK、HPL、CK8/18檢測的患者結果均為陽性，EMA、PLAP、hCG、inhibin陽性的患者大多表現為局灶陽性或弱陽性，P63、P53檢測結果以陰性為主，而Ki-67陽性指數以<20%為主，61.00%分布在10%～30%之間，與之前的文獻報道基本相同。

3.2早期PSTT患者的治療及預后

3.2.1治療

PSTT來源于中間型滋養細胞，對化療不敏感，手術是主要的治療方式。對于無生育要求的患者可行全子宮切除術，對于年輕、妊娠意愿強烈且病灶局限的早期患者，在充分告知保守治療可能導致病灶殘留、復發的情況下可行刮宮、宮腔鏡下病灶切除、聯合化療、子宮病灶切除重建術來保留患者的生育功能[14]。美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)提出關于PSTT的不良預后因素有距離前次妊娠間隔>2年、腫瘤浸潤深肌層、有絲分裂像>5個/10HPF、廣泛凝固性壞死、淋巴脈管浸潤，也有學者研究表明FIGO分期是影響PSTT患者預后的關鍵因素[3]。本研究發現，對于早期PSTT患者，除以上高危因素外，年齡≥40歲、病灶≥4cm、病灶廣泛出血也是影響其預后的不良因素。Berkowitz等[15]研究認為PSTT卵巢侵犯并不常見，對于絕經前婦女不建議切除卵巢，除非術中發現卵巢外觀可疑浸潤、卵巢有嚴重疾病或有卵巢癌家族史。本研究表明，對于Ⅰ期PSTT患者術后是否輔以全身靜脈化療對于DFS及OS均無顯著影響(P>0.05)，但考慮到本研究為回顧性研究且樣本量僅30例，我們推薦術后是否化療需根據病理結果是否存在不良預后因素而定。對于低風險的患者不進行化療的手術作為一線治療方案是可行的，但對于存在以上不良預后因素的患者，我們推薦術后輔以化療，因為PSTT對于化療的敏感性較弱，故以聯合化療為主，但目前尚無標準化療方案，國外推薦含鉑的聯合化療，如EMA-EP、TP-TE、BEP等，國內推薦首選EMA-CO[13,16]。

3.2.2預后

本研究中的30名Ⅰ期PSTT患者中位隨訪時間為39.5個月，有6例復發，其中3例后續發生死亡事件，總生存率為90.00%，無病生存率為80.00%。3例死亡的患者均存在不良預后因素，且在全子宮切除術后均未接受化療，這提示我們，在臨床工作中對于存在不良預后因素的患者術后需正規接受化療并嚴密隨訪。先前有學者報道對于無高危因素的患者保留生育功能結局是可觀的[8,17-18]，本研究中接受保守治療的5例患者在隨訪過程中均未出現復發，其中1名患者成功分娩，再次證明了經過嚴格評估以后保留生育的治療切實可行。

3.3展望

由于PSTT罕見，對于影響其預后的因素及最佳的治療方案臨床上仍存在爭議，過去的觀念認為子宮切除術是PSTT患者的首選治療，可喜的是隨著醫學的發展對于部分患者保留生育功能成為了一種可能，關于PSTT患者的最佳治療方案仍需要進一步探索，多中心合作研究、建立GTD數據庫以納入更多的病例進行分析討論是迫切需要的。