孕期增重與兒童肥胖的研究進展

劉 崢，金楚瑤，王海俊

(北京大學公共衛生學院婦幼衛生學系，北京 100191)

兒童肥胖是全球公共衛生問題。識別生命早期危險因素，對于肥胖防控關口前移尤為重要和緊迫。動物研究顯示，母親孕期過度喂養可能影響子代下丘腦食欲調節系統的發育[1]和瘦素合成[2]，上調參與脂肪生成的基因[3]。人群研究顯示，母親孕期增重(gestational weight gain,GWG)過多可能增加兒童超重肥胖的發生風險[4]。因此，GWG是重要的、可干預的影響兒童肥胖的生命早期危險因素之一。到目前為止，GWG與兒童肥胖仍有較多研究問題尚待梳理。本文通過總結近期發表的隊列和隨機對照干預研究，首先總結GWG與兒童肥胖的關聯，然后分析GWG與兒童肥胖的因果關系，最后探討孕期干預對兒童肥胖的作用，以期為今后相關研究的開展提供科學依據。

1 GWG與兒童肥胖的關聯

1.1 GWG與0～6歲兒童肥胖的關聯

Broskey等[5]分析GWG與16 218名中國天津兒童出生體重的關聯。研究者將GWG劃分為“孕前期”(孕24～27周體重-孕12周之前體重)與“孕后期”增重(孕32～36周體重-孕24～27周體重)，并根據孕前期或孕后期增重不足、適宜、過多將GWG模式劃分為9類。研究發現，不管“孕后期”增重情況如何，“孕前期”增重過多均會增加大于胎齡兒(large-for-gestational-age，LGA)的發生風險[5]。另一項德國的研究通過結構方程模型擬合孕早、中、晚期和孕期總增重對7 313名兒童(平均年齡為5.81歲)身體質量指數(body mass index,BMI)Z評分的直接作用和間接作用(見圖1)，結果發現孕早、中、晚期增重對兒童BMI Z評分均有作用，孕早期和孕中期增重對兒童BMI Z評分的直接作用和間接作用各占一半，而孕晚期增重的作用則完全是間接作用(即：孕晚期增重對兒童BMI Z評分的作用被孕期總增重所介導)[6]。該研究還將研究人群分為：①孕早期和(或)孕中期增重過多；②孕早期和孕晚期均未增重過多。對于①，孕晚期增重未過多(相比于孕晚期增重過多)者發生兒童超重的風險降低(OR=0.64,95%CI： 0.47～0.85)；對于②，孕晚期增重未過多者發生兒童超重的風險也降低(OR=0.73，95%CI:0.53～0.99)[7]。研究者對于上述兩項研究結果的解讀是，即使孕早期或孕中期增重過多，避免孕晚期增重過多依然可以預防兒童超重[6-7]。另一項希臘研究在977名0～4歲兒童中測量了多個時點的肥胖相關指標，結果發現，孕早期增重每增加200g/周，2～4歲兒童的超重肥胖風險增加(2歲：RR=1.25，95%CI：1.09～1.42；4歲：RR=1.15，95%CI：1.05～1.25)，并且4歲時的高腰圍(RR=1.13，95%CI：1.04～1.23)和高皮褶厚度風險增加(RR=1.15，95%CI：1.02～1.29)，未發現孕早期增重對LGA的作用；而孕中期和孕晚期增重每增加200g/周，LGA風險增加(RR=1.22，95%CI：1.02～1.45)，未發現孕中期和孕晚期增重與出生后超重肥胖有關。

注：黑色實線代表直接作用；藍色虛線代表間接作用。

綜上所述，孕期全周期(包括孕早、中、晚期)增重過多可能增加學齡前兒童發生肥胖的風險；孕早期增重過多對出生后超重肥胖的作用可能更大；即便如此，預防孕晚期增重過多對于預防學齡前兒童超重肥胖仍有積極作用。

1.2 GWG與6～18歲兒童肥胖的關聯

Widen等[8]在323名美國7歲兒童中發現，GWG過多者的后代兒童BMI Z評分增加0.44(95%CI：0.20～0.68)，體脂肪增加2.23%(95%CI:0.97%～3.49%)，腰圍增加2.85cm(95%CI:1.07～4.62)；GWG每增加1kg，BMI Z評分、體脂肪和腰圍分別增加0.02(95%CI：0.01～0.04)、0.14%(95%CI:0.06%～0.22%)和0.19 cm(95%CI:0.08～0.30)。另有研究同時關注了孕前BMI、GWG和產后體重滯留，通過潛分類增長模型(Latent Class Growth Model，LCGM)擬合從孕前至產后6～24月多個時點下4 436名母親體重的變化軌跡，結果發現，體重變化軌跡處于最高位的孕婦其后代在6～11歲(RR=2.39,95%CI:1.97～2.89)和12～19歲(RR=2.74，95%CI:2.13～3.52)發生肥胖的風險增加[9]。有趣的是，研究者進一步根據孕前是否超重肥胖、GWG是否過多和產后體重滯留是否過多將母親體重變化軌跡劃分為8類，結果發現，對于孕前超重肥胖者，不論GWG和產后體重滯留是否過多，后代發生肥胖的風險增加50%～200%，而對于孕前非超重肥胖者，僅當同時發生了GWG過多和產后體重滯留過多時，其后代肥胖風險增加。研究者還發現，孕前超重肥胖但未發生GWG過多且產后未發生體重滯留過多者，其后代發生肥胖的風險高于孕前未超重肥胖但GWG過多且產后體重滯留過多者[9]。研究者推論，相比于GWG過多和產后體重滯留，孕前超重肥胖可能是影響兒童肥胖的更為關鍵的因素[9]。Diesel等[10]在514名美國10歲和16歲兒童中發現，相較于GWG Z評分為0(相當于孕40周增重27kg)，GWG Z評分為1.5(相當于孕40周增重30kg)的孕婦后代在16歲發生肥胖的風險增加(RR=1.81,95%CI:1.21～2.68)，未發現GWG Z評分小于0與兒童肥胖的發生風險有關。

綜上所述，母親GWG過多會增加后代在學齡期、青春期和青少年時期發生肥胖的風險。孕期不同階段增重過多對兒童在學齡期及以后發生肥胖的風險是否不同尚缺乏研究。

1.3 GWG與多個時點下兒童生長發育軌跡的關聯

有研究者關注GWG與多個時點下兒童生長發育軌跡的關聯。Montazeri等[11]將2 051名西班牙兒童BMI Z評分在0～4歲之間的變化軌跡通過LCGM分為5類：高出生體重及出生后BMI快速增長、高出生體重及出生后BMI緩慢增長、低出生體重及出生后BMI快速增長、平均出生體重及出生后BMI緩慢增長、低出生體重及出生后BMI緩慢增長，以平均出生體重及出生后BMI緩慢增長這一類為參照組，研究者發現GWG過多孕婦的后代更易形成高出生體重及出生后BMI快速增長這類生長軌跡(OR=2.14，95%CI:1.53～2.97)，而GWG過少者的后代更易形成低出生體重及出生后BMI緩慢增長這類生長軌跡(OR=1.50，95%CI:1.07～2.10)[11]。Giles等[12]通過LCGM將557名澳大利亞兒童BMI Z評分在0～3.5歲之間的變化軌跡分為低速、中等、高速和加速4類，研究者未發現GWG與兒童BMI Z評分的變化軌跡有相關性。

1.4孕前BMI與GWG對兒童肥胖的交互作用

關于孕前BMI與GWG對兒童肥胖的交互作用，不同研究之間的結果尚不一致。Jacota等[13]在1 069名法國5～6歲兒童的研究發現，GWG與兒童BMI Z評分呈現正相關，GWG每增加1kg，兒童BMI Z評分增加0.014(標準誤：0.006)；相比于孕前BMI≥18.5kg/m2者，這種關聯在母親孕前BMI<18.5kg/m2者中更加突出[0.049(標準誤：0.017)]。Diesel等[10]發現GWG過多與514名10歲和16歲兒童肥胖的關聯僅在孕前BMI<25kg/m2者中存在，在孕前BMI≥25kg/m2者中則不存在。Sridhar等[14]在4 145名美國5歲兒童的研究中發現，GWG過多或不足與兒童肥胖有關，且這種關聯在孕前BMI<25kg/m2者中更大(GWG過多：OR=1.79,95%CI：1.32～2.43；GWG不足：OR=1.63，95%CI：1.03～2.57)。Robinson等[15]在4 359名美國4～5歲兒童的研究中發現，GWG過多增加了兒童超重的發生風險(OR=1.29，95%CI:1.06～1.56)，且在孕前BMI≥25kg/m2者中關聯更大(OR=1.57，95%CI:1.23～2.01)。Guo等[16]分析GWG與中國浙江和江蘇100 612名3～6歲兒童超重的關聯，發現GWG過多增加了兒童超重的風險(OR=1.21，95%CI:1.12～1.29)，且這種關聯在孕前BMI≥25kg/m2者中更加突出(OR=2.22，95%CI:1.79～2.76)。

2 GWG與兒童肥胖的因果關系

影響兒童肥胖的因素較為復雜，包括宮內暴露機制，母親與子代共有的、較為穩定的家庭聚集性特征(如遺傳背景、家庭環境和生活方式等)等。如圖2所示，母親GWG可能通過相似的家庭聚集性因素(包括遺傳背景、家庭環境和生活方式)與兒童肥胖產生關聯(混雜偏倚)，或通過宮內暴露機制導致兒童肥胖的發生(因果關系)。傳統的研究設計難以控制遺傳背景等混雜因素，因而難以明確母親GWG與兒童肥胖是否為因果關系。Rutter于2007研究認為同胞對照研究在控制具有家庭聚集性特征、且在同胞之間較為穩定的這類混雜因素方面具有一定的優勢，是研究母親孕期暴露因素和子代結局因果關系較優的一類觀察性研究設計[17]。

注：紅色叉號代表“控制混雜偏倚”。

一項美國同胞隊列研究顯示，母親GWG超過24kg的子代出生體重比GWG在8～10kg的子代重約148.9g(95%CI:141.7～156.0)[18]，子代出生后(平均年齡11.9歲)BMI增加0.02kg/m2(95%CI:0.01～0.03)[19]。另一項美國的研究發現，盡管母親GWG與兒童4歲時BMI Z評分呈正相關，通過同胞對照分析(即控制了具有家庭聚集性特征的混雜因素)發現，原來的關聯消失[20]。瑞典的一項同胞隊列研究結果顯示，母親GWG每增加1kg，出生時同胞子代的體重增加0.023kg(95%CI:0.014～0.069)，但在4歲或6歲時，同胞子代之間的BMI值差異沒有統計學意義[21]。最近一項美國的研究同時采用了傳統方法與同胞對照分析，結果發現，母親GWG過多對出生體重的作用在傳統方法與同胞對照分析之間的結果較為一致，而對兒童3歲時發生肥胖的風險僅在傳統方法中存在，同胞對照分析后則不存在[22]。另一項時間跨度較長的同胞隊列研究結果顯示，對于孕前體重正常的母親，其GWG與同胞子代在18歲時的BMI值沒有關聯；而對于孕前超重肥胖的母親，其GWG每增加1kg，同胞子代在18歲時的BMI值顯著增加0.06kg/m2(95%CI:0.01～0.12)[23]。

綜上所述，母親GWG與兒童肥胖的關聯受到混雜偏倚的影響，但二者因果關系在不同研究之間的證據尚不一致。尚未發現在中國人群中報道母親GWG與兒童肥胖的因果關系。

3孕期干預對兒童肥胖的作用

一項納入了31項隨機對照研究(包括10項孕期飲食干預、14項孕期身體活動干預和7項孕期綜合干預)共5 278名孕婦的薈萃分析結果顯示：干預組與對照組間出生體重(-50g，95%CI:-100～0)、LGA(RR=0.85，95%CI:0.66～1.09)、小于胎齡兒(small-for-gestational-age,SGA；RR=1.00，95%CI:0.78～1.28)的發生風險差異均無統計學意義[24]。研究者進一步根據干預是否降低GWG進行亞組分析，結果發現：相比于干預后GWG未降低的24項研究(-10g，95%CI:-50～30)， GWG降低的7項研究中的出生體重在干預后顯著降低(-170g，95%CI:-300～-40)；亞組分析未發現LGA和SGA發生風險的差異有統計學意義[24]。另一項系統綜述研究關注孕期干預對出生體重的作用，納入了17個隨機對照研究和3個整群隨機對照研究(共11 385名孕婦)，結果發現，孕期生活方式干預不能有效降低兒童在1～2月齡、3～4月齡、5～6月齡、6～12月齡和3～7歲的BMI和BMI Z評分；排除偏倚風險高的研究之后，發現孕期生活方式干預也未能有效降低兒童在1～3歲的BMI和BMI Z評分[25]。該研究未根據孕婦GWG在干預后是否顯著降低進行亞組分析。另一項基于個體數據的薈萃分析研究納入了7項標準化設計的隨機對照研究(共1 150名孕婦)，結果發現，孕期飲食和身體活動干預降低了GWG過多的發生風險(95%CI：0.40～0.67)和GWG(-1.59kg，95%CI:-2.18～-0.99)，但未降低SGA、LGA的發生風險和出生體重[26]，也未降低出生后1年體重相對身高Z評分[27]。

綜上所述，盡管孕期干預可有效預防GWG過多，但對兒童出生體重及出生后肥胖的預防作用尚待進一步研究。

4總結

兒童肥胖一旦發生，干預和控制難度較大。母親GWG是可干預的影響兒童肥胖的生命早期危險因素之一。本文系統梳理了證據等級較高的隊列研究和隨機對照干預研究在GWG與兒童肥胖方面的證據。在隊列研究中，母親GWG過多可能增加兒童在學齡前、學齡期、青春期和青少年時期發生肥胖的風險；值得注意的是，母親GWG過多與兒童肥胖的關聯可能受到遺傳背景等混雜偏倚的影響，尚需更多同胞對照研究闡明二者之間的因果關系。在隨機對照干預研究中，孕期生活方式干預可預防GWG過多，但在預防兒童肥胖中的作用尚不明確。

建議未來研究慎重選擇GWG評價指標(如GWG Z評分)[28-29]；細化和拓展研究母親不同階段的體重變化(如孕前BMI變化速率、孕期不同階段增重和產后體重滯留)對兒童肥胖的作用；研究GWG對多個時點下兒童生長發育軌跡的作用；在孕前消瘦、正常、超重或肥胖人群中分析GWG與兒童肥胖的作用，以及孕前BMI與GWG對兒童肥胖的交互作用。在資源允許的前提下，建議未來的孕期干預提前至計劃懷孕但尚未懷孕階段(備孕階段)，并且隨訪更長時間，以觀察孕期干預對兒童肥胖的遠期作用。

說明：本文作者為《兒童肥胖預防與控制指南》修訂委員會專家組及其團隊成員。《兒童肥胖預防與控制指南》修訂委員會是由國家衛生健康委疾控局委托、北京大學公共衛生學院牽頭成立，通過對關鍵問題進行循證，以循證結果為依據制定推薦意見并完成《兒童肥胖預防與控制指南(2021)》的撰寫。