溫腎法防治前列腺癌骨轉移的研究進展

余本堅 朱文靜 王名楊 張強 彭煜

摘要 前列腺癌骨轉移是前列腺癌最常見的轉移方式，抗雄激素藥物的耐藥性和放化療的有效性和不良反應導致現代醫學在前列腺癌骨轉移治療上陷入困境，而中醫藥治療作為一種療效明確、不良反應少的治療方法已經得到越來越多的中西醫學者的重視。基于中醫學“腎主骨”“陽化氣，陰成形”“不榮則痛、不通則痛”等經典理論，臨床醫家在防治前列腺癌骨轉移時多從溫腎法入手，取得了一定的成效。

關鍵詞 前列腺癌;骨轉移;骨代謝;溫腎法;中醫藥;腎主骨;治法;研究概況

Advances in the Prevention and Treatment of Bone Metastasis of Prostate

Cancer by the Method of Warming the Kidney

YU Benjian，ZHU Wenjing，WANG Mingyang，ZHANG Qiang，PENG Yu

（Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，University

of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200080，China）

Abstract Bone metastasis is one of the most common places of metastasis in prostate cancer.The resistance of anti-androgen medications and the efficacy and toxicity of chemotherapy make Western medicine be into trouble to treat prostate cancer with bone metastases.As a kind of therapy with clear curative effect and low side effects，traditional Chinese medicine （TCM） has been paid more and more attention by Chinese and Western medicine scholars.Based on Chinese medicine，“kidney controlling bone” and “yang transforming into qi，yin constituting form” and “ pain from malnutrition and stasis” and other classical theory of Chinese medicine，clinicians mostly start with warming the kidney method and have achieved certain results，for the prevention and treatment of bone metastasis of prostate cancer，

Keywords Prostate cancer; Bone metastases; Bone metabolism; Warming the kidney method; Traditional Chinese medicine; Kidney controlling bone; Therapy; Research survey

中圖分類號：R277.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.05.028

前列腺癌是男性較為常見的惡性腫瘤之一，2018年數據顯示，在全世界范圍內前列腺癌發病率僅次于肺癌，約占男性所有惡性腫瘤的13.5%，該病好發于歐美國家，在絕大多數歐美國家中，前列腺癌的發病率排名第一[1]。雖然我國前列腺癌發病率較低，但隨著人口老齡化的加劇、生活飲食習慣等改變以及前列腺特異性抗原（Prostate Specific Antigen，PSA）篩查的推廣，其發病率也呈上升趨勢。2011年其發病率已居男性惡性腫瘤中第6位[2]，而在新發病例中大多數患者為局部晚期或者廣泛轉移前列腺癌[3]。骨轉移是前列腺癌最常見的轉移方式，骨轉移后會出現劇烈的骨痛、病理性骨折、神經壓迫等各種并發癥，嚴重影響患者的生命質量，是引起轉移性前列腺癌死亡的主要原因。現代醫學前列腺癌骨轉移多采用內分泌治療及放化療為主，但治療效果均欠佳，在治療的同時也會伴隨著較多的不良反應，而中醫藥有著獨到的優勢，受到許多學者的研究。

中醫學認為前列腺位于下焦，于會陰深處，有醫家將之稱為“男子胞”，認為任、督、沖脈源于前列腺，生理上與肝、脾、腎等臟腑密切相關[4]。古籍中并無前列腺癌的記載，根據其主要的癥狀如血尿、排尿困難等，將其歸屬于“尿血”“癃閉”“淋證”等范疇。其病因不外乎內因和外因，腎氣虛衰是本病發病的內在原因。該病多見于老年人，人到老年，腎氣漸虧，正如《素問·上古天真論》云：“七八肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎藏衰，形體皆極;腎合膀胱，腎虛則無以氣化，膀胱氣化失司，開合失權則出現小便不利、癃閉等癥狀;腎陰偏虛，陰虛則陽盛，虛火傷及脈絡則出現血尿，如《諸病源候論》云：“小便不通，由膀胱與腎具有熱故也。”腎虛則氣血津液運化失調，痰濁、瘀血內生，積聚于下焦，正如《景岳全書·積聚》所云：“凡脾腎不足及虛弱失調之人，多有積聚之病。”

“不榮則痛“和“不通則痛”是目前多數醫家對腫瘤骨轉移所引起的疼痛的基本認識，中醫學病名為“骨痹”“骨疽”等，《素問·六節藏象論》云：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也;其華在發，其充在骨”，腎主骨生髓，疾病進展到晚期，腎精虛衰，骨失其所養，故不榮則痛;骨失所養，外來六淫邪毒內侵，積聚于骨，同時疾病晚期，陰損及陽，陰陽兩虛，以陽虛為主，腎為先天之本，內寓元陰、元陽，乃一身陰陽之根本，陽虛不能溫化水、濕、痰、瘀，如《素問·陰陽應象大論》云：“陽化氣，陰成形。”明代張景岳注解：陽動而散，故化氣，陰靜而凝，故成形。陽虛而陰盛，故出現痰濕、血瘀等病理產物，并與外來之邪毒相互膠結附著于骨，故不通則痛。

故前列腺癌為本虛標實之病，早期以腎陰虛為主，晚期時以腎陽虛為主，痰濁、血瘀等病理產物貫穿疾病始終。根據上述前列腺癌骨轉移的病因病機，可見前列腺癌骨轉移治法應以溫腎為大法。我們檢索近10年文獻，從溫腎法在強骨、抑癌、止痛三方面的臨床應用及作用機制進行闡述。

1 溫腎壯骨的臨床應用和實驗研究

晚期前列腺癌患者大多都接受過或正在進行內分泌治療，有研究表明接受雄激素剝奪治療（Androgen Deprivation Therapy， ADT）的前列腺癌患者的骨質丟失速率遠較正常同齡人更迅速[5]，接受手術或LHRH藥物去勢治療的患者中有10%～40%被診斷為骨質疏松，用藥10年后超過80%的患者被診斷為骨質疏松[6]，而骨密度的降低增加了骨骼脆性，使骨折的風險增高，嚴重影響患者生命安全及生命質量。Kwon等[7]回顧性分析582例前列腺癌患者和2 536例健康人，測定骨密度，結果顯示前列腺癌患者脊柱的骨密度為（-0.36±2.60）SD，而正常人為（-0.23±1.38）SD，表明前列腺癌是骨質疏松癥的一個危險因素。Wu等[8]認為骨質疏松患者骨質中脂肪細胞增多導致血清瘦素分泌增多，而瘦素通過影響多種與骨轉移的相關的細胞因子和信號通路，同時存在骨質疏松時，骨分泌多種生長因子豐富腫瘤細胞的微環境，二者共同促進惡性腫瘤的骨轉移。可見骨質疏松和骨轉移的發生有相互促進的作用，治療骨質疏松對于防止骨轉移的發生發展有著重要的意義。

1.1 臨床應用 桂光明等[9]收集126例老年性多發性骨質疏松性脊柱骨折的患者，對照組和觀察組各63例，對照組給予阿侖膦酸鈉、維生素D、鈣劑等西醫治療;觀察組則在對照組基礎上加溫陽補腎法治療，藥用骨碎補12 g、補骨脂15 g、白芍12 g、當歸10 g、細辛5 g、菟絲子15 g、玄參10 g、黃芪15 g、淫羊藿12 g、甘草9 g，研究結果表明觀察組總有效率為59%，大于對照組的51%，且治療后觀察組骨鈣素、骨密度水平高于對照組。范琳燕[10]收集82例老年性骨質疏松癥患者，對照組和觀察組各41例，對照組服用碳酸鈣D3片和維生素D滴劑，觀察組在對照組基礎上聯合使用溫腎壯骨湯（熟地黃15 g、淫羊藿15 g、黃芪15 g、山萸肉12 g、丹參10 g、當歸10 g、川牛膝10 g、桃仁10 g、赤芍8 g、白術6 g、補骨脂6 g、枸杞子5 g），治療10周后結果顯示觀察組總有效率為90.2%，大于對照組的70.73%，觀察組的骨密度、骨鈣素均高于對照組，且觀察組不良反應發生率為7.32%，低于對照組的24.39%。

1.2 實驗研究 趙冰潔等[11]通過研究淫羊藿醇提物對去除卵巢導致骨質疏松大鼠的治療作用，給藥8周后測定堿性磷酸酶（ALP）、抗酒石酸酸性磷酸酶（StrACP）、骨保護素（OPG）、破骨細胞分化因子（RANKL）等，結果表明淫羊藿醇體物能夠明顯降低ALP和StrACP的活性，同時明顯提高OPG的表達，降低RANKL蛋白表達，通過對股骨遠端的三維立體重建，表明淫羊藿醇體物能增加骨質疏松大鼠的骨密度，改善骨小梁的微體結構，提高骨密度;朱剛等[12]研究肉蓯蓉醇提物（CDE）對骨質疏松大鼠的治療作用，結果顯示CDE組大鼠股骨密度、股骨最大彎曲力、最大應變、骨剛性以及血清鈣離子水平明顯升高。

2 溫腎抑癌的臨床應用和實驗研究

2.1 抑制細胞因子及通路 近年來，對于前列腺癌骨轉移的機制研究不斷深入，發現骨轉移的發生和骨微環境的變化關系密切，腫瘤患者骨骼中成骨細胞和破骨細胞的動態平衡被破壞，骨微環境中異常的生長因子、細胞因子以及細胞黏附因子通過一系列的信號通路促進了腫瘤的骨轉移。目前研究熱門的相關因子如轉化生長因子-β（TGF-β）、甲狀旁腺激素相關肽（PTHrP）、血管內皮生長因子（VEGF）、Wnt家族蛋白、kB受體活化因子（RANK）及其配體（RANKL）等[13]。而中藥干預骨轉移的相關因子也是目前研究的熱點。

趙凌艷等[14]對30只小鼠進行肺癌骨轉移造模，隨機分為模型組、帕米磷酸鈉組和補腎散結組，補腎散結方為淫羊藿、骨碎補、山茱萸、女貞子、壁虎、制附子、干蟾皮、山慈菇、自然銅，實驗結果顯示帕米磷酸鈉組和補腎散結組的小鼠骨組織腫瘤細胞明顯降低，骨質破壞程度明顯低于模型組，骨組織PTHrP、TGF-β1 mRNA表達也明顯低于模型組，表明補腎散結方可能通過抑制PTHrP、TGF-β1 mRNA以達到抗腫瘤骨轉移的作用;程旭鋒等[15]通過對36只雌性裸鼠進行乳腺癌骨轉移造模，6只為假手術組，將36只造模裸鼠隨機分成A、B組，每組分為模型組、唑來膦酸組、附子-白術藥對組，其中A組給藥至所有動物死亡，B組給藥至6周后進行放射性核素骨顯像和病理活檢，結果顯示A組中藥對組和唑來膦酸組裸鼠的生存時間均高于模型組，同時藥對組裸鼠的體質量下降率明顯小于模型組和唑來膦酸組;B組結果顯示，藥對組和唑來膦酸組裸鼠的TRAP（+）細胞、血清中TGF-β1和PTHrP的含量均明顯低于模型組，同時高于假手術組;Wu等[16]通過對24只雌性裸鼠進行乳腺癌骨轉移造模，并隨機等分為對照組和3個不同濃度的中藥組，分別使用3.3 g/kg、6.5 g/kg、13.0 g/kg濃度的溫腎壯骨方（蛇床子、補骨脂、附子），試驗結果表明中藥組能夠明顯抑制小鼠Jagged1、TGF-β和IL-6的表達，認為溫腎壯骨方能夠通過調節TGF-β和IL-6的表達，以抑制Jagged1/Notch信號通路從而來減緩乳腺癌骨轉移的進展。

2.2 控制PSA 前列腺特異性抗原（Prostate Specific Antigen，PSA）是由前列腺柱狀上皮和腺管上皮細胞分泌的一種糖蛋白，是臨床上篩查前列腺癌，評估前列腺癌治療效果的最常用的前列腺腫瘤標志物，血清PSA的水平和前列腺癌的Gleason和TNM分期往往呈正相關[17]。Preisser等[18]通過調查11 604確診前列腺癌的患者，表明持續升高的血清PSA與前列腺癌根治術后的患者的腫瘤轉移和死亡密切相關。同時大量的研究表明血清PSA可能能夠促進前列腺癌的發展及轉移，是前列腺癌向腺體外發展、骨盆淋巴結擴展和遠端轉移的獨立危險因素[19]。

張亞大教授認為對于晚期前列腺癌的患者應該以扶陽益陰、解毒化瘀為治法治則，制定以右歸丸為主方的晚期前列腺癌基本方（桂枝、附子、熟地黃、蒼術、陳皮、菟絲子、姜黃、河白草、重樓、龍葵、黃精、補骨脂、莪術、甘草），有改善癥狀，穩定或抑制PSA增加，減少放化療的不良反應和并發癥的功效[20];陳曉農等[21]將60例前列腺癌患者隨機分為觀察組和對照組，對照組給予以多西他賽化療為主的常規治療，觀察組在對照組的基礎上加用參附注射液，治療3個月后，結果顯示觀察組患者各項生命質量評分均高于對照組，觀察組PSA水平顯著低于對照組。彭培初教授認為晚期前列腺癌的病機是腎陽衰敗，營血不足，而骨轉移則是寒凝濕邪滯于筋骨所致，治療應以溫腎化痰為主，制定基本方（附子、肉桂、炮姜、黃芩、黃柏、黃連、制大黃等），起到改善患者PSA水平，緩解前列腺癌骨轉移的作用[22]。

3 溫腎止痛的臨床應用和實驗研究

骨轉移是晚期前列腺癌最常見的轉移方式，腫瘤細胞通過對骨膜的侵犯、骨骼的溶解破壞以及釋放大量的炎癥介質如白細胞介素、趨化因子、前列腺素等均會導致強烈的骨痛[23-24]，如何緩解骨痛是保證患者生命質量的關鍵。

3.1 臨床研究 邵軼群等[25]傳承全國名老中醫彭培初教授的臨床經驗，用陽和湯（肉桂、白芥子、鹿角膠、熟地黃、炮姜、麻黃、生甘草）治療晚期前列腺癌伴有疼痛的患者，收集92例晚期前列腺癌患者，觀察組在對照組治療的基礎上加以陽和湯進行治療，結果表明治療后觀察組的生命質量評分明顯優于對照組，從前列腺癌引起的疼痛方面分析，觀察組的總有效率為99.39%，高于對照組的66.67%。張云芳等[26]用陽和湯加減（熟地黃、鹿角膠、炮姜、肉桂、麻黃、白芥子、補骨脂、全蝎、蜈蚣、甘草）聯合羥考酮控釋片治療惡性腫瘤骨轉移伴有疼痛的患者，結果顯示陽和湯聯合西藥組在止痛方面的總有效率為95%，而單用羥考酮控釋片組的有效率為81%。吳玉華等[27]自擬溫腎壯陽活血湯（淫羊藿、肉蓯蓉、桂枝、熟地黃、補骨脂、當歸、雞血藤、黃芪、甘草）治療30例前列腺癌骨轉移疼痛的患者，對照組則服用布洛芬緩釋片，結果顯示中藥組的總有效率為83.3%，明顯高于對照組的53.3%，且中藥組疼痛改善情況也優于對照組，NRS和卡氏評分也優于對照組。

3.2 實驗室研究 姚暄等[28]給患有腫瘤骨轉移的大鼠灌胃淫羊藿單藥煎劑，結果顯示淫羊藿組大鼠的機械痛覺超敏和過敏、熱痛覺過敏均輕于模型組，提示淫羊藿有提高痛覺閾值，改善腫瘤疼痛的作用。

4 結語

早期前列腺癌由于癥狀不明顯，在我國的大部分省市PSA篩查并未普及，導致錯過了最佳治療時間，臨床上多數患者發現時已達到晚期，其中不乏伴有骨轉移，已失去了前列腺癌根治術的最佳時機，同時因為現代醫學對于晚期前列腺癌尤其是對于轉移性雄激素抵抗性前列腺癌（mCRPC）并沒有有效的治療方法。國內上市的新型抗雄藥物阿比特龍，相關藥物臨床試驗顯示該藥平均總體生存期延長4～5個月[29]。

而中醫藥在延緩該病的進展、緩解疼痛、減輕不良反應，提高生命質量等方面有著較為顯著的療效，結合“本虛標實”的病因病機，其中本虛以腎陽虧虛為主，標實為痰濕、血瘀、邪毒等，臨床上以溫腎法作為治療前列腺癌骨轉移的主法，結合軟堅散結、理氣活血化瘀等藥物，標本兼治，達到強骨、抑癌、止痛的作用。但對于早期前列腺癌，多數醫家以滋腎陰為主要治則治法，且不建議使用溫陽藥，而溫腎法對于以骨轉移為代表的晚期前列腺癌的療效已在臨床及實驗室研究中得到證實，能否在早期前列腺癌中運用少許溫陽藥既不影響滋補腎陰的功效，又能加強扶正祛邪、防止骨轉移發生的作用，需要相關的臨床及實驗室研究證據。

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（2019-10-22收稿 責任編輯：蒼寧）

基金項目：國家自然科學基金資助項目（81973729）;上海市科學技術委員會科研計劃項目（19ZR1458600）;上海市中醫藥領軍人才計劃[ZY（2018-2020）-RCPY-1017];上海市中醫重點專科培育項目（泌尿專科）

作者簡介：余本堅（1992.12—），男，碩士研究生，研究方向：泌尿男科，E-mail：yubenjian@126.com

通信作者：彭煜（1969.06—），男，博士，教授，碩士研究生導師，研究方向：泌尿男科，E-mail：drypeng@sina.co