血清LP(a)、LDL-C、Hcy和Cys C與急性腦梗死的相關性及診斷價值的研究

李欣燦，崔 虎

近年來，腦血管病的發病率(340/10萬)已經超過腫瘤(276.16/10萬)成為造成人類健康的第一大殺手。腦梗死是腦卒中最常見類型，其發病率占腦血管發病率的70%，致殘率高達50%左右[1]。腦血管病急性發作時病情發展較快并且其病理生理過程無法逆轉，使病人致殘率及死亡率較高，給病人的家庭、社會帶來沉重的負擔和痛苦。因此，針對腦梗死的危險因素應積極地進行早期干預，以減少卒中的發生；并據此對急性腦梗死(ACI)的發病進行早期診斷將對改善ACI的預后至關重要。已有研究[2-4]表明,ACI病人的生化指標如脂蛋白(a)[LP(a)]、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、同型半胱氨酸(Hcy)及胱抑素C(Cys C)等會發生一定程度的變化，但這些生化指標與ACI的相關性及其診斷價值仍不明確。本研究通過檢測ACI病人血清LP(a)、LDL-C、Hcy及Cys C水平，探討其與ACI及其嚴重程度的相關性，并通過ROC曲線分析入院時臨床生化指標單項檢測和聯合檢測診斷ACI的效能，以期為ACI的診斷提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019年1月至2020年5月收治的ACI(發病72 h內)病人300例作為病例組，其中男162例，女138例，年齡43～91歲，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》[1]中ACI的診斷標準，經頭顱CT或DWI-腦彌散加權成像檢查確診為新發腦梗死；并納入同期健康體檢者70名作為對照組，男35名，女35名，年齡44～78歲。2組年齡、性別差異均無統計學意義(P>0.05)；病例組病人吸煙、高血壓、糖尿病病史比例均明顯高于對照組P<0.01)(見表1)。排除標準：腦出血、無癥狀腦梗死、既往腦梗死、短暫性腦缺血發作病人；癲癇發作、嚴重精神疾病及癡呆者；有嚴重營養不良及嚴重肝腎功能不全者；合并惡性腫瘤、血液系統疾病、感染、結締組織疾病及自身免疫系統疾病以及既往有化療史者。

表1 2組一般資料比較[n；百分率(%)]

1.2 方法 病例組病人于入院后第2天晨起空腹，對照組于體檢當天清晨空腹下抽取靜脈血3～5 mL，置于檸檬酸鈉抗凝管內，3 000 r/min 離心15 min留取上層清液，置于EP管中，利用總膽固醇測定試劑盒(酶法)檢測血清膽固醇(CHOL)、三酰甘油測定試劑盒(酶法)檢測三酰甘油(TG)、葡萄糖測定試劑盒(葡萄糖氧化酶法)檢測葡萄糖(GLU)、高密度脂蛋白膽固醇測定試劑盒(直接法)檢測高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白A1測定試劑盒(免疫透射比濁法)檢測Lp(a)、同型半胱氨酸測定試劑盒(酶法)檢測Hcy、低密度脂蛋白膽固醇測定試劑盒(直接法)檢測LDL-C、胱抑素C測定試劑盒(免疫比濁法)檢測Cys C等相關生化指標，采用貝克曼DXC800型全自動生化分析儀，由我院檢驗科完成檢驗，均按照試劑盒說明書進行操作，所有檢測均符合實驗室質控標準，對照組臨床指標由我院體檢中心提供。

1.3 美國國立衛生研究院卒中量表(NHISS)評分 病例組入院時進行NHISS評分[5]，包括意識水平、意識水平提問、意識水平指令、凝視、視野、面癱、上下肢運動、肢體共濟運動失調、感覺、語言、構音障礙、忽視11個項目，總分42分，評分越低則神經功能缺損程度越輕。并根據NHISS評分將病人分為輕度神經功能缺損組173例(輕度組，NIHSS 評分<5分)、中度神經功能缺損組89例(中度組，NIHSS 評分5～15分)、重度神經功能缺損組38例(重度組，NIHSS 評分>15分)。

1.4 統計學方法 采用t檢驗、χ2檢驗、方差分析、q檢驗、logistic回歸分析和ROC曲線分析。

2 結果

2.1 2組血清GLU、CHOL、HDL-C、TG、Lp(a)、Hcy、LDL-C、Cys C水平比較 病例組血清GLU、CHOL、HDL-C、Lp(a)、Hcy、LDL-C、Cys C水平均高于對照組(P<0.05～P<0.01)，2組TG水平差異無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 2組血清GLU、CHOL、HDL-C、TG、Lp(a)、Hcy、LDL-C、Cys C水平比較

2.2 ACI各組血清LP(a)、LDL-C、Hcy、Cys C水平比較 輕度組、中度組、重度組血清LDL-C、Hcy水平均逐漸升高(P<0.05)；3組血清LP(a)、Cys C水平差異均無統計學意義(P>0.05)(表3)。

表3 ACI各組血清LP(a)、LDL-C、Hcy、Cys C水平比較

2.3 血清LP(a)、LDL-C、Hcy、Cys C水平單獨和聯合對ACI的診斷效能分析 對血清LP(a)、LDL-C、Hcy及Cys C進行賦值(正常為1，異常為2)，并通過對病例組數據進行多元logistic回歸構建多因素模型(見表4)。ROC分析顯示，四項指標中，Hcy單獨診斷ACI的準確性較高(ROC曲線下面積、靈敏度、特異性、約登指數分別為0.799、81.00%、88.53%、69.53%)，血清LP(a)、LDL-C、Hcy及Cys C聯合檢測診斷ACI的準確性最高(ROC曲線下面積、靈敏度、特異性、約登指數分別為0.841、97.14%、90.63%、87.77%)(見表5)。

表4 模型構建公式

表5 單因素及各模型對ACI的診斷效能分析

3 討論

ACI是腦卒中中發病率最高的缺血性腦血管病，其發生的最重要的病理基礎是動脈粥樣硬化，其中腦梗死發生率最高的為頸動脈硬化[6]。有研究[7]表明一些生化指標在動脈粥樣硬化斑塊的發生和發展中起著一定的作用，而有研究[8-10]表明,血清LP(a)、LDL-C、Hcy、Cys C均為動脈粥樣硬化的危險因素。

LP(a)主要在肝臟合成，主要的生理功能可能是阻止血管內血塊溶解，病理上可促進動脈粥樣硬化形成，既往有研究[11]表明，LP(a)是腦卒中的獨立危險因素，其引起動脈粥樣硬化可能與LP(a)濃度升高引起脂質過氧化，引起炎癥細胞遷移形成泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化斑塊形成有關；另外可導致內皮細胞功能紊亂，一氧化氮合成減少，導致血管舒張 ；此外LP(a)還可以通過激活血小板和促進凝血因子激活，促進斑塊形成；邵華等[12]研究表明，腦梗死病人的LP(a)水平明顯高于無腦梗死對照組，且LP(a)水平與腦梗死嚴重程度相關，與本研究結果一致，提示LP(a)在一定程度上反映腦梗死的嚴重程度。DONG等[13]研究表明，LP(a)是腦梗死獨立的危險因素，且聯合載脂蛋白AI、脂蛋白(A)和紅細胞剛性指數構建的回歸模型是預測腦梗死發生的有效工具，即聯合診斷較單獨指標診斷更能預測腦梗死的發生。本研究發現，LP(a)雖然與ACI的發生相關，但卻不能用于評估ACI的嚴重程度；另外，通過ROC分析發現，LP(a)用于診斷ACI的特異性較差(特異性為38.47%，約登指數為16.20%)，需要通過結合血清Hcy、LDL-C、Cys C聯合診斷。

LDL-C是一種密度較低的血漿脂蛋白，約含25%蛋白質與49%膽固醇及膽固醇酯，在血漿中起轉運內源性膽固醇及膽固醇酯的作用。研究[14-15]表明，LDL-C升高可導致血管內皮細胞及平滑肌細胞損傷，啟動血管壁的炎性反應，經修飾后的LDL-C能被巨噬細胞所識別,與其他炎性細胞形成泡沫細胞，從而導致動脈粥樣硬化的發生。本研究結果顯示，LDL-C水平在ACI病人中升高，且隨著ACI嚴重程度(NHISS評分)的加重，LDL-C水平也隨之增加。MENG等[16]研究表明LDL-C水平增高可導致腦梗死的發生，且腦梗死程度越重其水平越高，與本研究結果一致，即LDL-C水平升高與ACI的嚴重程度呈正相關，發現其水平升高，臨床可及時早期干預降低其水平以預防腦梗死的發生；但是，LDL-C診斷ACI的特異性為54.22%，約登指數為35.55%，單獨依靠LDL-C作為ACI的診斷指標尚不能取得較好的結果。

目前研究表明Hcy是腦梗死的獨立危險因素[17]，Hcy作為甲硫氨酸和半胱氨酸代謝的中間產物，主要通過促進超氧化物和過氧化物的生成，抑制內皮細胞分泌一氧化氮，促進動脈平滑肌細胞增生，導致血管內皮細胞損傷以及動脈粥樣硬化斑塊形成[18]。本研究結果顯示，病例組Hcy水平高于對照組，且水平越高，腦梗死程度越嚴重，與既往研究[19]結果一致。劉柳等[20]研究表明，Hcy對ACI的診斷均具有較高的靈敏度和特異性，且與氧化低密度脂蛋白及脂蛋白相關磷脂酶A2聯合檢測對腦梗死的診斷具有較高的價值。本研究結果顯示，Hcy與ACI的嚴重程度呈正相關，且單獨用于ACI的診斷時具有相對較高的靈敏度和特異性(分別為81.000%、88.532%)，較血清LDL-C、LP(a)、Cys C有較高的診斷價值，且ROC曲線下面積為0.799，約登指數為69.53%，表明Hcy水平增高診斷ACI更可靠。臨床上其水平增高可口服葉酸及維生素B12，從而預防ACI的發生。

Cys C作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，主要生理作用是抑制內源性半胱氨酸蛋白酶的活性。有研究[21]認為Cys C與腦梗死及其嚴重程度相關，引起缺血性腦血管病的發生可能與Cys C參與調解半胱氨酸蛋白酶活性，從而影響細胞外基質的產生與降解，進而導致細胞外基質重塑，誘發動脈硬化的形成與發生；另外Cys C也可直接參與炎癥反應，參與動脈硬化斑塊的形成過程。另外，有研究[22]表明，Cys C可能通過促進高血壓、糖尿病的發生而影響腦梗死的發生及進展；但也有研究[23]認為Cys C與腦梗死的嚴重程度無顯著的相關性。在本研究中，ACI各組Cys C水平差異無統計學意義。此外，其作為一種單獨的指標在對ACI進行診斷時，其雖然具有較好的特異性(85.65%)，但其靈敏度及準確性均較差(ROC曲線下面積為0.662，靈敏度為30.00%，約登指數為15.65%)，有漏診的可能，臨床上應注意結合其他生化指標甚至影像學診斷。

通過聯合不同的血清檢測指標組合模式進行ROC分析顯示，血清LP(a)、Hcy、LDL-C及Cys C聯合在ACI的診斷中可獲得較單個指標更高的準確性；聯合血清LP(a)、LDL-C、Hcy及Cys C對ACI的診斷的準確性最佳(ROC曲線下面積為0.841，靈敏度為97.14%，特異性為90.63%，約登指數為87.77%)，若臨床工作中遇到四項指標均增高時應警惕ACI的發生，及早采取干預措施預防ACI的發生。

本研究尚存在不足，病例數較少及中、重度病人的比例較輕度低；且未對ACI病人進行分型，尤其是動脈硬化性和心源性機制不同，可能對結果有一定的影響。另外，未對病人的預后進行隨訪，不能明確上述生化指標對ACI預后的影響。

綜上所述，血清LP(a)、LDL-C、Hcy、Cys C在ACI病人中呈異常表達，且與病人的嚴重程度相關，四項指標檢聯合檢測具有較高的敏感度和特異性，其可能成為早期預測ACI發生的生物學指標。