丙氨酰-谷氨酰胺聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌對急性胰腺炎患者炎性因子及腸黏膜通透性的影響

雷芳芳

急性胰腺炎(AP)病情危重，發(fā)病率是急腹癥的第3～5位，不及時治療可發(fā)生胰腺壞死，發(fā)展成為重癥AP，據(jù)報道，AP近年發(fā)病率不斷升高，威脅患者生命安全[1]。AP治療較為棘手，該病的病死率處于較高水平，達30%左右[2]。2014年，一項研究顯示，AP病情發(fā)展過程中，不斷釋放促炎性因子，損傷患者腸黏膜屏障功能，預(yù)后不佳[3]。因此，采取積極有效的治療措施降低AP患者炎性因子水平及腸黏膜通透性十分必要。丙氨酰-谷氨酰胺(Ala-Gln)是腸外營養(yǎng)重要組成部分，應(yīng)用在多種疾病營養(yǎng)支持治療中，不僅能很好地調(diào)節(jié)機體免疫功能及炎性因子水平，還可在一定程度上減輕腸黏膜屏障損傷程度[4]。雙歧桿菌三聯(lián)活菌是一種益生菌，有利于調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，促進胃腸道消化，增強免疫功能[5]。目前，關(guān)于雙歧桿菌三聯(lián)活菌、Ala-Gln單獨應(yīng)用于AP患者中的價值有一定研究，但筆者發(fā)現(xiàn)關(guān)于二者聯(lián)合應(yīng)用獲益相關(guān)研究較少。本研究主要觀察AP患者接受雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合Ala-Gln治療的獲益情況。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年12月本院接收的87例AP患者為研究對象，通過隨機數(shù)字表法分為對照組(44例)及觀察組(43例)。對照組男27例，女17例；年齡41～67歲，平均年齡(60.36±3.02)歲；急性生理與慢性健康評估(APACHEⅡ)[6]評分9～25分，平均(17.20±5.21)分；病因：膽源性25例，酒精性11例，高脂血癥7例，其他1例。觀察組男26例，女17例；年齡42～66歲，平均年齡(60.58±3.07)歲；APACHEⅡ評分10～28分，平均(17.39±5.29)分；病因：膽源性22例、酒精性14例、高脂血癥5例、其他2例。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，且患者、家屬簽署知情同意書。

1.2 入選標準

1.2.1 納入標準:①均符合相關(guān)標準[7]中AP診斷標準，且經(jīng)CT、B超及實驗室檢查等確診；②患者均在發(fā)病24 h內(nèi)入院；③依從性好，可配合完成本次研究；④精神正常，可正常溝通交流；⑤均在本院完成連續(xù)治療，中途未轉(zhuǎn)院。

1.2.2 排除標準:①合并嚴重感染或胰腺壞死；②伴有其他胰腺疾病者；③心腦血管疾病者；④伴腸道梗阻或重要臟器病變；⑤凝血功能障礙。

1.3 方法 患者均進行積極補液、糾正水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)處理措施，預(yù)防休克；并給予患者胃腸減壓、護胃、護肝等支持治療；發(fā)病初期給予患者腸外營養(yǎng)支持，對于胃腸動力耐受的患者盡早行腸內(nèi)營養(yǎng)支持；密切監(jiān)測生命體征，根據(jù)病情給予吸氧及止痛等常規(guī)處理，同時視情況合理使用抗生素。

1.3.1 對照組:在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予Ala-Gln注射液(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)，批號：191026K01，規(guī)格：50 ml/10 g)治療，根據(jù)體重0.4 g/kg劑量+500 ml 5%葡萄糖溶液靜脈滴注，1次/d；連續(xù)治療7 d。

1.3.2 觀察組:在對照組基礎(chǔ)上，口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(上海上藥信誼藥廠，批號：04720200710，規(guī)格：0.21 g/粒)治療，2～4粒/次，2次/d，連續(xù)治療7 d。

1.4 評價指標 (1)癥狀緩解時間比較：比較2組腹痛或腹脹緩解、腸鳴音恢復(fù)及排氣時間；(2)炎性因子、腸黏膜通透性比較：于治療前、治療7 d，采集患者清晨空腹靜脈血5 ml，以3 000 r/min速度離心10～15 min(離心機型號TG22-WS，廠家：長沙湘智儀器公司)，取血清，置于-80℃環(huán)境下保存待檢。①炎性因子：采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-1(IL-1)水平；②腸黏膜通透性：采用鱟試劑試管凝集反應(yīng)法測定血清內(nèi)毒素水平；采用紫外分光光度計檢測D-乳酸水平；試劑盒均由美國R&D公司提供，操作均嚴格遵照試劑盒說明書進行。并于治療前、治療7 d，指導(dǎo)患者清晨空腹排空尿液，口服10 g乳果糖及5 g甘露醇(美國Sigma公司)，于6 h后收集患者尿液2 ml，置于-20℃環(huán)境下保存待檢，采用高效液相色譜法測定乳果糖、甘露醇含量，并計算乳果糖/甘露醇(L/M)值；試劑盒由比利時Medgenix Diagnostics公司提供，操作遵照試劑盒說明書進行。(3)不良反應(yīng)：記錄并比較2組腹瀉或腹脹(患者主訴出現(xiàn)急慢性腹瀉或者腹脹即可判斷)、便秘(排便頻率減少，1周排便次數(shù)低于2～3次)、惡心嘔吐(患者若出現(xiàn)惡心或嘔吐癥狀即可判斷)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。發(fā)生率=(不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù))×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組癥狀緩解時間比較 觀察組癥狀緩解時間均較對照組短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組癥狀緩解時間比較

2.2 2組炎性因子比較 2組治療前炎性因子比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d，觀察組CRP、IL-6、IL-1水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組炎性因子比較

2.3 2組腸黏膜通透性比較 2組治療前腸黏膜通透性指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d，2組L/M、D-乳酸、內(nèi)毒素水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組腸黏膜通透性比較

2.4 2組不良反應(yīng)比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組不良反應(yīng)比較 例(%)

3 討論

AP病理機制較為復(fù)雜，若得不到及時有效治療，威脅患者生命安全。據(jù)報道，AP患者死亡原因中80%以上為胰腺感染及壞死[8]。研究證實，腸道黏膜屏障功能受損導(dǎo)致細菌及毒素移位是胰腺感染及壞死的主要原因，保護腸道黏膜屏障功能、預(yù)防腸道菌群移位是防治AP病情惡化的重要舉措，可促進患者預(yù)后[9]。因此，采取何種治療手段可降低AP患者炎性因子水平及腸黏膜通透性成為近年研究熱點。

Ala-Gln是腸道修復(fù)重要營養(yǎng)物質(zhì)，對維持腸黏膜功能具有重要意義，正常狀況下由骨骼肌生成，炎性反應(yīng)狀態(tài)下，Ala-Gln被大量消耗，難以滿足機體需求，影響腸道黏膜細胞代謝，不利于腸功能恢復(fù)[10]。Ala-Gln是參與黏膜細胞蛋白質(zhì)合成的重要氨基酸，可加快腸黏膜細胞生長，研究顯示，腸內(nèi)營養(yǎng)支持補充Ala-Gln，可避免因腸黏膜功能受損造成感染及炎性反應(yīng)的發(fā)生[11]。雙歧桿菌三聯(lián)活菌中雙歧桿菌是主要成分，三種菌株組合，用藥后可補充體內(nèi)正常菌群，對調(diào)節(jié)機體腸道微生態(tài)平衡具有重要意義[12]。該藥物進入人體內(nèi)可調(diào)節(jié)腸道正常蠕動，減少對腸黏膜表面絨毛損傷，同時還可促進機體對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收[13]。

CRP、IL-6、IL-1均是經(jīng)典的炎性細胞因子，在血清中濃度變化可在一定程度上反映機體炎癥變化情況，研究顯示，AP發(fā)病過程中常常伴隨一系列炎性反應(yīng)，CRP、IL-6、IL-1等炎性因子表達水平顯著升高[14]。本研究結(jié)果顯示，治療7 d，觀察組CRP、IL-6、IL-1炎性因子水平低于對照組，提示兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可減輕AP患者炎性反應(yīng)。分析其原因可能為，補充Ala-Gln可作用于免疫細胞，可通過影響鈣離子介質(zhì)達到減小乳糖跨膜緊密鏈接彌散率的目的，進而利于減輕腸黏膜屏障損傷；此外，Ala-Gln可促進分泌型免疫球蛋白分泌，提高免疫功能，在一定程度上調(diào)節(jié)機體炎性反應(yīng)，減少炎性因子及細胞因子釋放；聯(lián)合使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌可調(diào)節(jié)菌群平衡，進一步減少促炎性因子釋放，延緩病情發(fā)展[15]。

因乳果糖、甘露醇具有穩(wěn)定結(jié)構(gòu)、難以被機體代謝或被腸道吸收，加之二者無明顯異味，患者服藥依從性高等特點，故L/M是反映機體腸黏膜通透性的重要指標，據(jù)報道，L/M水平升高提示通透性增加，腸黏膜屏障受損[16]。內(nèi)毒素變化可反映腸黏膜受損狀況，一旦腸黏膜屏障受損，內(nèi)毒素可穿透腸黏膜進入血液，成為評估腸黏膜屏障功能重要指標之一[17]。D-乳酸是細菌發(fā)酵的重要代謝產(chǎn)物，腸道多種細菌均可產(chǎn)生D-乳酸，一旦腸道發(fā)生損傷，腸黏膜絨毛上皮脫落，腸黏膜通透性增加，產(chǎn)生大量細菌，D-乳酸通過腸黏膜進入機體血液中，研究顯示，D-乳酸含量主要用來判斷腸黏膜通透性，因AP腸黏膜屏障受到損傷，故血清D-乳酸水平升高[18]。本研究中，觀察組癥狀緩解時間較對照組短，治療7 d，觀察組L/M、D-乳酸、內(nèi)毒素水平均低于對照組，提示Ala-Gln聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療AP患者，利于降低腸黏膜通透性，改善臨床癥狀。分析其原因可能為，外源性補充Ala-Gln可促進小腸上皮細胞分裂及增殖，利于修復(fù)腸黏膜，保證其功能的完整性；此外，Ala-Gln可促進腸上皮細胞谷胱甘肽合成，減輕腸黏膜氧化應(yīng)激，進而減少腸黏膜上皮細胞凋亡，保護腸黏膜屏障功能[19]。聯(lián)合使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌可抑制有害菌生長繁殖，提高機體免疫功能及腸黏膜防御能力，進而促進患者臨床癥狀更好更快改善[20]。本研究中還發(fā)現(xiàn)2組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，提示二者聯(lián)合具有較高的安全性，不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，但因目前關(guān)于此類研究較少，具體結(jié)論尚未統(tǒng)一，本次研究結(jié)果仍存在局限，具體結(jié)論還需日后臨床展開大樣本、多中心研究加以證實。

綜上所述，Ala-Gln聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療AP，利于減輕炎性反應(yīng)，降低腸黏膜通透性，癥狀得到有效緩解，且不會增加不良反應(yīng)，應(yīng)用價值高。