反復玻璃體腔注射康柏西普或雷珠單抗對眼底血管性疾病患者角膜的影響

林杜生，羅曉紅，周昭濤，黃曉瓊，肖亮伊，張少斌

(汕頭博德眼科醫院，廣東 汕頭 515041)

眼底血管性疾病包括糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、年齡相關性黃斑變性及脈絡膜新生血管等。眼底血管性疾病與血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的調節和表達異常密切相關[1]。因此，VEGF是眼底血管性疾病治療的重要靶點。當前各國的臨床治療指南均把玻璃體腔注射抗VEGF藥物作為治療眼底血管性疾病的一線治療方法[2-3]。目前抗VEGF藥物主要包括單抗類的雷珠單抗眼內注射液和融合蛋白類的康柏西普眼內注射液。雖然很多研究[4-6]均證實了抗VEGF藥物的有效性和安全性，但關于這些藥物對角膜潛在副作用的報道很少，尤其是比較這兩種藥物對角膜的影響仍未見報道。本研究運用角膜內皮鏡對反復多次眼內注射康柏西普或雷珠單抗的患者中央角膜厚度和角膜內皮細胞進行分析，比較這兩種藥物對角膜的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性研究。選取2018年2月—2020年11月在汕頭博德眼科醫院接受玻璃體腔注射康柏西普或雷珠單抗治療的眼底血管性疾病患者101例(101眼)，其中男性61例，女性40例。按治療藥物不同分成兩組，康柏西普組51例51眼，雷珠單抗組50例50眼。其中原發病為年齡相關性黃斑變性76眼，糖尿病性視網膜病變13眼，視網膜靜脈阻塞為12眼。納入標準：(1)經眼底熒光血管造影或光學相干斷層掃描儀明確診斷；(2)首次行玻璃體腔注藥治療。排除標準：(1)既往術眼有眼部外傷史、手術史；(2)患有青光眼、假性剝脫綜合征、角膜內皮疾病等可能影響角膜內皮細胞的眼病；(3)佩戴角膜接觸鏡。本研究經汕頭博德眼科醫院倫理委員會審批通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 每位患者均接受3+PRN的玻璃體腔注藥治療方案[4]，即前3個月的負荷期，每月給予康柏西普(0.5 mg/0.05 mL)或雷珠單抗(0.5 mg/0.05 mL)玻璃體腔注射。在第3～5個月期間，患者每月接受評估，在以下任一情況下需要再次接受注射治療：(1)中央視網膜厚度較之前的最低測量值升高≥50 μm；(2)與上一次測量相比，糖尿病視網膜病變早期治療研究視力表字母數丟失≥5個；(3)出現新的或持續的視網膜囊性改變、視網膜下液體或神經上皮層脫離；(4)出現新的黃斑出血、視網膜新血管形成或視網膜分支靜脈阻塞。

1.2.2 手術方法 術前進行常規全身檢查及眼科專科檢查，排除手術禁忌證。術前使用復方托吡卡胺滴眼液散瞳，鹽酸丙美卡因滴眼液對術眼進行表面麻醉，每10 min滴1次，共3次。常規消毒鋪巾，開瞼器開瞼，使用5%聚維酮碘消毒結膜囊1 min，生理鹽水沖洗結膜囊，麻醉滿意后，使用30G針頭于眼球顳下方(8點位)，距角膜緣后3.5 mm(均為有晶狀體眼)睫狀體平坦部向玻璃體腔注射抗VEGF藥物，術畢結膜囊涂0.3%氧氟沙星眼膏，術后0.3%氧氟沙星滴眼液點眼，4次/d，持續1周。

1.2.3 觀察指標 所有患者分別于玻璃體腔注藥術前和術后1、3、5個月接受眼部檢查。使用國際標準視力表進行最佳矯正視力檢查，記錄時轉換為糖尿病視網膜病變早期治療研究視力表字母數[7]；采用非接觸眼壓計CT-800(日本拓普康公司)測量眼壓；采用生物裂隙燈顯微鏡(日本拓普康公司)檢查眼前節及眼底；采用角膜內皮細胞計SP-1P(日本拓普康公司)檢查中央角膜厚度、中央角膜內皮細胞密度、角膜內皮六角形細胞比例、角膜內皮細胞面積變異系數等參數，選擇角膜正中位置進行測量。眼壓計和角膜內皮計均分別由同一位工作人員操作，重復測量3次，取平均值。

1.3 統計學分析

應用SAS 9.4統計軟件進行分析。正態分布的計量資料以±s表示，兩組患者的年齡比較采用t檢驗，治療后各時間點指標的比較采用單因素重復測量方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料以百分率表示，組間比較用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基本情況

所有患者在研究期間均每眼注射3針，每月1針，隨訪至第5個月結束時，兩組患者均沒有接受再次注射。雷珠單抗組男性28例，女性22例，平均年齡(67.38±12.68)歲；康柏西普組男性33例，女性18例，平均年齡(66.47±11.22)歲，兩組患者疾病類型主要為年齡相關性黃斑變性。兩組患者的性別、年齡、疾病類型之間差別均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者疾病類型 [例(%)]

2.2 兩組患者治療前后眼壓對比

兩組患者注射治療前后眼壓均在正常范圍內。雷珠單抗組注射前和注射后1、3、5個月術眼眼壓分別是(15.7±3.3)、(16.1±3.2)、(15.9±3.3)、(16.0±3.4)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，差異均無統計學意義(P＞0.05)。康柏西普組注射前和注射后1、3、5個月術眼眼壓分別是(15.9±3.1)、(15.9±3.2)、(16.1±3.5)、(16.0±3.3)mmHg，差異也均無統計學意義(P＞0.05)。

2.3 兩組患者治療前后角膜各參數對比

兩組患者玻璃體腔注藥前和注藥后1、3、5個月術眼中央角膜厚度、角膜內皮細胞密度、角膜內皮六角形細胞比例、角膜內皮細胞面積變異系數比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，兩組間各治療時間點各參數比較，差異也均無統計學意義(P＞0.05)。見表2～表5。

表2 兩組患者治療前后術眼中央角膜厚度比較 (±s，μm)

組別雷珠單抗組(n=50)康柏西普組(n=51)F值P值治療前535.86±29.97 538.45±31.43治療后1個月537.26±27.41 535.57±29.72治療后3個月536.22±26.35 534.94±30.74 F時點=0.67、F交互=1.42、F組間=0.001 P時點=0.57、P交互=0.24、P組間=0.96治療后5個月536.06±29.92 535.78±31.88 F值0.28 2.17 P值0.84 0.09

表3 兩組患者治療前后術眼角膜內皮細胞密度比較 (±s，個/mm2)

表3 兩組患者治療前后術眼角膜內皮細胞密度比較 (±s，個/mm2)

組別雷珠單抗組(n=50)康柏西普組(n=51)F值P值治療前2611.02±434.91 2713.29±434.07治療后1個月2593.36±410.58 2689.00±465.90治療后3個月2588.48±434.35 2698.96±420.80 F時點=1.63、F交互=0.14、F組間=1.44 P時點=0.18、P交互=0.94、P組間=0.23治療后5個月2588.84±438.12 2689.80±436.89 F值0.92 0.86 P值0.43 0.46

表4 兩組患者治療前后術眼角膜內皮六角形細胞比例比較 (±s，%)

表4 兩組患者治療前后術眼角膜內皮六角形細胞比例比較 (±s，%)

組別雷珠單抗組(n=50)康柏西普組(n=51)F值P值治療前53.82±6.56 52.43±7.33治療后1個月51.92±8.41 52.69±7.69治療后3個月54.02±8.23 53.06±6.88 F時點=0.99、F交互=1.02、F組間=0.49 P時點=0.39、P交互=0.39、P組間=0.49治療后5個月53.5±7.87 51.84±6.63 F值1.50 0.47 P值0.21 0.71

表5 兩組患者治療前后術眼角膜內皮細胞面積變異系數比較 (±s)

表5 兩組患者治療前后術眼角膜內皮細胞面積變異系數比較 (±s)

組別雷珠單抗組(n=50)康柏西普組(n=51)F值P值治療前32.48±3.93 32.37±4.06治療后1個月33.52±4.76 32.31±3.35治療后3個月33.12±4.98 32.82±4.07 F時點=1.11、F交互=0.79、F組間=0.65 P時點=0.35、P交互=0.50、P組間=0.42治療后5個月33.38±4.57 32.75±3.91 F值1.22 0.55 P值0.30 0.65

3 討論

臨床上對于抗VEGF藥物不良反應的報道主要是結膜出血、短期的眼壓波動和葡萄膜炎[8-9]，而關于角膜不良反應的報道很少見。角膜的高度透明是實現視覺器官正常生理功能的重要條件之一，角膜內皮細胞對角膜透明性有著至關重要的作用，它的解剖形態完整和生理功能正常則是保持角膜透明的關鍵。Shao等[10]研究顯示，中國健康人群平均角膜內皮細胞密度為(2 932±363)個/mm2，隨年齡的增加，角膜內皮細胞密度逐漸降低，11～20歲組角膜內皮細胞密度為(3 308±356)個/mm2，＞70歲組時為(2 778±365)個/mm2。當角膜內皮細胞密度＜500個/mm2時，內眼手術后可能會發生角膜內皮功能失代償，引起角膜水腫，甚至大泡性角膜病變，患者不僅視物不清，還會引起眼疼等痛苦[11]。所以內眼手術前均需要進行角膜內皮細胞檢查。當發生眼球手術、創傷、藥物毒性、炎癥、高眼壓等時均可導致角膜內皮細胞的損傷和凋亡[12]。由于角膜內皮細胞不可再生，一旦發生內皮細胞的損傷，周邊的細胞會以擴大面積及滑動的形式來修復受損部位，角膜內皮細胞層會發生各種形態上的變化，包括角膜內皮細胞密度減少，鄰近的角膜內皮細胞通過擴張和遷移導致細胞形態發生改變，細胞面積代償性增大，細胞趨于大小不等，正常六角形角膜內皮細胞比例下降等。角膜內皮細胞可以表達VEGF受體，且玻璃體腔注射抗VEGF藥物后，可以在房水中檢測到藥物的存在[13-14]。解剖學上，角膜內皮細胞與房水直接接觸，玻璃體腔注射抗VEGF藥物可能會對角膜內皮產生一定的影響。

本研究結果顯示，經過反復3次的玻璃體腔注射康柏西普和雷珠單抗，術眼角膜中央厚度、角膜內皮細胞密度、六角形細胞比例和細胞面積變異系數等反映角膜形態的各個參數在治療前后的差異均沒有統計學意義。這表明康柏西普和雷珠單抗在進行反復的玻璃體腔注射后對角膜的內皮細胞形態沒有明顯的影響。兩組患者各參數組間差異也均沒有統計學意義，表明康柏西普和雷珠單抗在對角膜安全性的比較方面沒有明顯的優劣。兩種藥物在臨床上對角膜具有良好的安全性。本研究的不足之處在于，隨訪時間較短，對于注射更多次數患者角膜的安全性，還需要進行更長時間的隨訪及更大規模的隨機對照研究。綜上所述，反復玻璃體腔注射康柏西普或雷珠單抗5個月內對眼底血管性疾病患者術眼的中央角膜厚度及角膜內皮細胞沒有明顯的影響。