守臨床試驗監管底線 促生物醫藥產業發展

肇暉

2021年是實施“十四五”規劃的開局之年，也是現代化建設進程中具有特殊重要性的一年。黨的十九屆五中全會明確了我國“十四五”時期的發展目標，提出了2035年要實現的遠景目標，樹立了創新在我國現代化建設全局中的核心地位。生物醫藥作為事關國計民生和國家安全的戰略性高科技產業，正成為國家戰略的重要組成部分。

統計數據顯示，“十三五”期間中國創新藥注冊申請數量呈穩步上升趨勢。2016年，被受理的化學藥創新藥注冊申請共90個品種，2020年則達到901個。2008—2018年，10年間中國誕生了41個1類新藥，其中僅2018年一年就新增10個。2019年中國新增1類新藥12個，2020年新增15個，中國藥物創新能力在“十三五”的后三年有了巨大進步。

世界著名咨詢分析機構麥肯錫2016年分析，全球醫藥創新研發水平有3個梯隊：第一梯隊是美國，對全球醫藥研發貢獻約50%；第二梯隊是日本、英國、德國、瑞士等國，每個國家對全球醫藥研發貢獻大約5%～12%；中國和韓國、以色列、印度等國處在第三梯隊，每個國家對全球醫藥研發貢獻在1%～5%。2018年，麥肯錫發現情況有重大變化：中國對全球醫藥研發的貢獻上升到4%～8%，已跨入全球第二梯隊。

滾石上山，爬坡過坎。來之不易的成績背后，是各方面通力合作的努力。近幾年，一系列新政的頒布和實施使中國醫藥產業迎來巨大變革，藥監部門自我加壓，創新藥審批上市的節奏顯著加快。上海作為中國的新藥研發高地，每年全國約1/3的創新藥誕生于這里，這背后凝聚了上海藥監人員的心血和努力。

嚴守數據真實底線

從實驗室發現新的分子實體或化合物開始，創新藥要經過動物實驗了解其安全性以及毒性反應，在動物體內的代謝過程、作用部位和作用效果，再經過人體試驗（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗），證實其安全有效及質量可控制之后，才可以獲得監管機構的批準。藥物非臨床和臨床試驗是藥品研發過程中的關鍵環節，是研發者在資源和時間上投入最大的部分，其研究數據和結果是評價藥物安全性、有效性的重要依據。

身處醫藥行業之中，大家都不會忘記2015年的“7·22風暴”。2015年7月22日，為落實黨中央、國務院“用最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責，確保廣大人民群眾飲食用藥安全”的要求，從源頭上保障藥品安全有效，原國家食藥監總局發布了《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》，決定對所有已申報生產或進口的待審藥品注冊申請開展藥物臨床試驗數據核查。從檢查結果來看，當時在我國開展的藥物臨床研究中存在不少問題，包括一定數量的數據不可靠及弄虛作假行為，較嚴重地影響了藥物臨床試驗的質量，甚至直接影響到對上市藥品安全性、有效性的客觀評價。

有鑒于此，國家藥監部門要求加大藥物臨床試驗現場檢查監督力度，嚴肅查處數據造假行為。健康發展的藥物臨床試驗行業，可為整個生物醫藥行業的創新發展提供良好的生態環境，也對各級監管部門的監管能力提出挑戰。

直面挑戰 揚帆起航

早在2017年，中共中央辦公廳、國務院辦公廳在《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》中即提出要改革臨床試驗管理、建設職業化檢查員隊伍的改革部署。2019年新修訂的《藥品管理法》中明確對藥物臨床試驗機構實行備案管理，并進一步強調了省局藥監部門對藥物臨床試驗機構的日常監管職責。

為應對新時代的監管要求，更好地適應不斷發展的藥物臨床試驗水平，上海藥監部門主動跨前探索，認為上海需要建立一支職業化、專業化的藥物非臨床研究質量管理規范（GLP）/臨床試驗質量管理規范（GCP）檢查員隊伍。在此背景下，2019年1月上海藥品審評核查中心（以下簡稱中心）對內設機構進行了大刀闊斧的改革，正式成立了藥理臨床核查部，不論是人員數量還是人員素質都使其盡量做到“最高配置”。目前該部門有9人，全部是中共黨員并擁有碩士以上學歷，其中5人為博士、5人有三甲醫院工作經歷、2人曾是醫生、3人有海外留學背景……。部門負責人李剛，2006年從部隊轉業后加入藥監隊伍，多年的臨床和檢查經驗，讓他深刻體會到“醫、藥相連，密不可分；技術追求，永無止境”。

總體而言，上海藥物研究資源豐富，機構、專業組數量大，創新藥品的數量多，CAR-T細胞治療、抗PD-1抗體藥物等高風險品種多，這既體現了上海藥物臨床試驗的整體先進水平，也給監管帶來了更多挑戰，對檢查員提出了更高的能力要求。藥理臨床核查部建章立制，持續完善自身質量管理體系，結合本市實際與實踐經驗制定系列SOP文件，系統性規范檢查工作。

在日常監管檢查中，他們通過基于風險抽查項目的形式，了解藥物臨床試驗機構、專業組質量管理體系的運行情況，了解研究者在臨床試驗過程中的合規情況，并與機構管理人員、研究人員深入溝通檢查中發現的問題，解答研究人員在臨床試驗過程中的疑惑，強調臨床試驗過程中要堅守真實性底線，要求強化合規意識，嚴格按照GCP的要求，確保試驗過程規范、結果科學可靠，并保障受試者的權益。經過兩年多的努力，目前全市藥物臨床試驗機構研究人員的合規意識、臨床試驗數據質量得到進一步提升。

拉得出打得贏 勇將難點變亮點

2020年3月底，受新冠疫情影響，國家藥監部門檢查員的公務出行也受到很大影響。為了保證全國范圍內的新藥、仿制藥，特別是抗疫相關藥品的審評審批不受影響，國家藥監局與部分省級藥監部門采用“聯合核查”形式組織疫情防控期間的藥品注冊核查。由于上海臨床資源豐富、承接藥物臨床試驗項目數量多，因此在“聯合核查”工作中，中心臨床試驗核查的任務量出現“井噴”，僅2020年3月至12月期間，收到生物等效性試驗部分10批、新藥臨床試驗部分7批，共涉及129個品種的注冊核查。

面對巨大的工作壓力，中心領導高度重視，藥理臨床核查部人員全力以赴?！敖邮苋蝿?、制訂計劃、現場檢查、整理轉出”循環往復，“聯合核查、日常監管”交替進行。中心各部門檢查員積極參與，并充分調動全上海市的檢查員。堅持、堅持、再堅持！全體黨員沖鋒在前，大家咬緊牙關、齊心協力、連續作戰，終于順利完成了階段性聯合核查任務。上海完成任務量占全國的1/4以上，全國領先，受到國家藥監局領導的高度評價；推動了20個省市的新藥、仿制藥的上市進程，受到藥品研發、生產企業的好評。聯合核查品種中有21個上海品種，其中10個為優先審評審批品種。李剛、高敏潔、陳一飛、李小芬4人成為首批國家疫苗GCP檢查員，均參與了重點疫苗品種注冊上市前的臨床試驗數據核查，為產品的盡快上市作出貢獻。

守底線促發展 監管服務并重

中心成立于2016年，其成立正是為了貫徹落實國家“鼓勵藥品創新”的精神，并為上海加快建設全球“科創中心”提供服務和保障，也是上海藥監部門主動探索藥品審評審批制度改革的重大舉措。服務創新是中心成立的“初心”，中心一直將職責定位于“監管與服務并重”。

藥理臨床核查部成立之時，全市有藥物非臨床研究機構8家，藥物臨床試驗機構53家、專業組約500個，數量均在全國領先。之后，藥理臨床核查部一直積極推進上海市藥物臨床試驗機構建設，2019年主動向各醫院進行推介輔導，通過咨詢服務、模擬檢查等方式指導和幫助6家醫院通過了藥物臨床試驗機構資格認定檢查，2020年又指導和幫助3家新機構通過了備案。目前在國家藥監局平臺上備案的上海藥物臨床試驗機構達62家，基本覆蓋了全市三級醫院和二級甲等醫院。

對于本市藥品生產企業的創新藥物品種，他們也在監管過程中重點關注，早期介入、盡早發現問題、及時幫助整改，避免影響后續的研究進程。如對甘露寡糖二酸（GV-971）、利妥昔單抗注射液等品種進行國家藥監局臨床試驗數據核查前的指導，幫助企業熟悉和了解核查過程，有序應對，為產品順利通過核查奠定了基礎。

新藥研發技術和藥物臨床試驗技術的快速發展，對檢查員提出了更高要求。李剛認為，藥品檢查員不但要熟悉相關的法規和技術要求，還必須與時俱進，追蹤最新的技術前沿，探索以風險防控為基礎的更有效率的監管手段。雖然日常工作繁忙，但藥理臨床核查部全體人員仍然堅持學習，利用休息時間追蹤國內外技術進展，認真思考，開展了多項專題研究。

中心與原國家食藥監總局食品藥品審核查驗中心合作，借鑒“他山之石”，對2008年以來美國食品藥品監督管理局（FDA）網站上公布的針對生物研究監查項目（BIMO）在現場檢查中發現問題而發布的“警告信”進行了收集、翻譯、整理和分析，出版了《美國FDA藥物臨床試驗與非臨床研究警告信匯編（2008—2017）》，通過系統研究FDA藥物非臨床研究和臨床試驗警告信案例，分析FDA在現場檢查中發現的主要問題和缺陷情況，了解FDA相關檢查重點和模式，為探索我國基于風險的現場檢查模式提供可借鑒的經驗。

2019年，圍繞臨床試驗機構備案制落地這一現實監管需求，開展“藥物臨床試驗事中事后監管策略研究”，探索建立基于風險的分類監管機制，提高監管效率。結合監管實際，提出臨床試驗事中事后依風險分類、檢查結果依嚴重程度分類、檢查員管理及協作監管、延伸檢查等監管綜合體，形成上海市藥物臨床試驗事中事后監管策略。2020年，中心嘗試利用信息化手段，為基于風險評估的分類管理提供技術支持，探索“智慧監管、精準監管、預防性監管”的管理途徑，以便盡早發現問題，及時響應，提高監管的針對性和效率。

未來，藥理臨床核查部將繼續堅守職責、直面挑戰，深入藥品監管科學的探索與實踐，用“強自身”來“促發展”，為促進生物醫藥創新發展、保障人民用藥安全做出上海新貢獻。

封面人物（從左至右）：羅嵇寧、陳一飛、徐瑛、趙真、吳浩、李剛、李小芬、孫搏、李帥。