兒童維生素D缺乏與危重癥關系的研究進展

樊省廉 何勤

【摘要】 維生素D是一種類固醇激素，它的作用不僅局限于鈣磷代謝的調節，其對人體免疫系統有著重要的免疫調節作用，與危重癥疾病的發生發展有著密切的關系。維生素D水平的測定有助于評判兒童危重癥病情的嚴重程度和預后，補充維生素D或可作為危重癥的輔助治療手段。

【關鍵詞】 兒童 維生素D缺乏 危重癥

Research Progress on the Relation Between Childrens Vitamin D Deficiency and Critical Diseases/FAN Shenglian， HE Qin. //Medical Innovation of China， 2021， 18（13）： -183

[Abstract] As a kind of steroid hormone， vitamin D plays a role not limited to the adjustment of calcium-phosphorus metabolism， but also has significantly immunomodulatory effect on human immune system. It has a close relationship with the occurrence and development of critical diseases. The measurement of vitamin D level can help to judge the severity and prognosis of Childrens critical diseases and vitamin D replenishment can serve as an auxiliary method for critical disease treatment.

[Key words] Children Vitamin D deficiency Critical disease

First-authors address： Peoples Hospital of Guilin， Guilin 541002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.13.043

維生素D是脂溶性維生素，屬于類固醇衍生物，其傳統的生理功能是調節人體內鈣磷代謝水平，是體內鈣磷穩態的最主要的生物調節因子之一。隨著研究的深入，維生素D對機體免疫系統的調節作用也逐漸被人們認識。對于兒童，尤其嬰幼兒，出現維生素D缺乏除嚴重影響身體骨骼發育外，還會造成機體的免疫能力下降，與兒童危重癥疾病的發生發展關系密切[1]。

1 維生素D的生物特性

維生素D是一種脂類維生素，也是人體必需的營養素。在人體，維生素D的存在方式主要是維生素D2和維生素D3，前者人體不能合成，主要是從食物中獲取，后者可從食物、經日光照射皮膚合成及母體轉運而來，其中經日光照射皮膚合成是人類獲取維生素D的最主要來源，但這一途徑獲得的維生素D最初并不具備人體所需的生物學功能，其需與血循環中的維生素D結合蛋白（vitamin D binding protein，DBP）相結合，隨血循環先后在肝臟及腎臟組織經二次羥化而轉化為有生物活性的1，25-二羥維生素D3，最后與維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）結合，經循環系統到達靶器官而發揮生物學效應[2]。人們對維生素D的認識，起源于20世紀早期對佝僂病的治療，之后Mccollum等[3]在實驗中發現了具有生物活性的維生素D，于是維生素D對人體鈣磷代謝的調節作用也日漸為人所知。近些年來，基礎研究發現，維生素D在免疫相關細胞中具有顯著的抗炎、抗微生物及維持細胞穩定等重要作用[4]。維生素D缺失能夠損害機體器官，影響免疫系統功能，增加感染、腫瘤的風險[5-6]。

2 維生素D在免疫系統中的作用

研究發現，機體內絕大多數免疫細胞如單核/巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞及活化T、B細胞均表達VDR，隨著VDR在激活的免疫細胞中被廣泛發現，維生素D在免疫系統中的作用也逐漸被學者們深入研究。研究表明，維生素D通過與VDR結合后發揮生物學效應，不僅在機體的血漿鈣磷代謝中起著經典的調節作用，還能調節機體的免疫功能及細胞增殖分化[7]。

2.1 維生素D與固有免疫 固有免疫是生物物種在進化過程中形成的天然防御功能，與生俱來。固有免疫系統由具有防御功能的體液分子和固有免疫細胞組成，固有免疫細胞包括單核/巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、NK細胞、NKT細胞等，其中單核/巨噬細胞是機體固有免疫防御系統的重要組成部分，維生素D可通過抑制原單核細胞增殖而間接刺激單核細胞增殖，促進單核細胞發育成熟并轉化為巨噬細胞，增強其對病原微生物的吞噬作用，而且Love等[8]研究發現，維生素D可增加巨噬細胞中抗菌肽的生成，使巨噬細胞被病原削弱的吞噬殺傷功能增強?？咕挠址Q宿主防菌肽，是由宿主產生且與先天免疫相關的有抗菌活性的小分子多肽物質，在固有免疫中發揮對抗入侵機體的病原微生物的防御作用。此外，當病原體入侵時，固有免疫細胞表面的Toll樣受體可對其進行識別并激活機體產生免疫應答。Ojaimi等[9]研究發現，維生素D

<50 nmol/L的受試者補充維生素D后，單核細胞上的Toll樣受體2（TLR2）表達顯著增加，腫瘤壞死因子（TNF）及白細胞介素6（IL-6）等促炎細胞因子明顯減少，但當維生素D水平下降至不足水平時，促炎狀態恢復，提示維生素D可能通過影響單核細胞Toll樣受體的表達而調控細胞因子的釋放，在先天免疫中發揮重要作用。在固有免疫應答過程中，樹突狀細胞（DC）是功能最強的專職抗原提呈細胞，一項體外實驗表明，1，25-（OH）2D3可通過上調DC的IDO蛋白表達抑制DC刺激同種異體T淋巴細胞增殖及介導免疫耐受[10]，提示維生素D可誘導出具有免疫耐受表型和功能的DC，影響其激活T淋巴細胞的免疫應答。

2.2 維生素D與適應性免疫 機體的適應性免疫分為由T細胞介導的細胞免疫和B細胞介導的體液免疫兩種類型。適應性免疫應答是機體受到抗原性異物刺激后，體內的T/B淋巴細胞發生自身活化、增殖，分化為免疫效應細胞，進而分泌抗體、釋放細胞因子和介質的過程。T細胞介導的免疫應答主要通過活化的CD4+T細胞或CD8+T細胞發揮效應，大多數研究認為維生素D可抑制抗原和凝集素刺激初始CD4+T細胞分化為輔助性T1（Th1），使IL-2，INF-γ及TNF等細胞因子分泌減少，同時促進Th1向Th2轉化，增強Th2的免疫反應。調節性T細胞（Treg cell）為T細胞的一個亞群，其主要功能是維持機體的免疫耐受，控制機體發生過激的免疫反應，研究發現，維生素D可通過誘導Treg細胞VDR的表達，增強Treg細胞分泌IL-10和TLR9[11]。此外，輔助性T細胞17（T helper cell 17，Th17）是分泌白介素17的T細胞亞群，過分的Th17激活將會導致自身免疫性疾病的發生，而維生素D可降低致病性Th17標志物的表達及其促炎細胞因子的分泌[12]。研究亦表明，維生素D缺乏可抑制B細胞增殖、漿細胞分化、免疫球蛋白的分泌，并誘導B細胞凋亡[13]，所以維生素D在機體的適應性免疫中表現為一種調控作用。

3 兒童維生素D缺乏與危重癥

近年有關兒童維生素D水平的調查報告均顯示，兒童維生素D不足和缺乏現象普遍存在，這與兒童生長發育特性、戶外活動少、飲食結構及維生素D補充不足等因素有關[14-16]。相關研究報道危重癥患兒維生素D缺乏癥發生率很高，尤其在與感染相關的危重癥患兒的發生率明顯高于普通患兒[17-18]。張瑩瑩等[19]研究發現，25-（OH）D3水平與PCIS危重癥評分、MODS的發生率和病死率存在高度的相關性，血清中25-（OH）D3水平越低，危重癥患兒的愈后越差，提示維生素D缺乏與危重癥的發生發展密切相關。

3.1 維生素D缺乏與小兒重癥肺炎 肺炎目前仍然是我國5歲以下兒童死亡的主要原因之一[20]。尤其嬰幼兒肺組織發育不完善，血管豐富，肺間質發育旺盛，肺泡數量少，肺含氣相對較少，而且氣道黏膜稚嫩，清除異物能力不足，致使肺部易于感染，當肺部感染得不到有效控制時，輕癥肺炎則會發展為重癥肺炎。姚叢月等[21]通過檢測重癥、輕癥社區獲得性肺炎（CAP）和健康對照組嬰幼兒的血清25-（OH）D3水平、細胞免疫功能及體液免疫功能，發現維生素D缺乏可導致嬰幼兒免疫功能損傷，繼而影響嬰幼兒CAP的嚴重程度及預后。感染、感染免疫及感染誘發的自身免疫是重癥肺炎發病的重要環節，當促炎/抗炎反應失衡、發生炎癥級聯反應放大，局部感染將發展為全身炎癥反應，致使多臟器功能損害而危及生命，維生素D是兒童重度肺部感染的保護性因素，可通過免疫調控抑制炎癥因子表達，阻止炎癥反應擴大，維生素D缺乏則不利于抗炎[22]。然而現階段針對兒童補充維生素D以抗呼吸道感染的干預實驗研究甚少，Martineau等[23]研究分析顯示，血清25-（OH）D3水平低于25 nmol/L的人群每日或每周規律服用維生素D，與程度較輕的人群比較，急性呼吸道感染的發生率顯著降低。故可推斷補充維生素D對防治呼吸道感染有效，尤其對維生素D嚴重缺乏者作用明顯。

3.2 維生素D缺乏與兒童膿毒癥 國內外文獻報道，兒童膿毒癥有較高的病死率[24-25]。目前膿毒癥的發病機制尚未完全明確，現階段研究公認主要是促炎反應和抗炎反應失衡所致，在貫穿膿毒癥的促炎和抗炎過程中如何干預，以及探索可反映膿毒癥機體反應過程的敏感特異的生化標志物，都是目前對于小兒膿毒癥所面臨的主要問題[26]。近年來維生素D與兒童膿毒癥之間的關系被很多學者關注并探討，黃夢等[27]通過檢測膿毒癥的患兒血清

25-（OH）D3、IL-2R、IL-4、IL-6、IL-10水平，發現膿毒癥患兒血清25-（OH）D3與28 d惡化率、IL-2R、IL-4、IL-6水平呈負相關，與IL-10水平呈正相關，提示維生素D可通過影響T淋巴細胞分泌炎性因子而參與細胞免疫反應，從而影響促炎/抗炎平衡狀態，致使膿毒癥發生并影響其預后。一項多中心，前瞻性，觀察性研究顯示，PICU膿毒癥/嚴重膿毒癥患兒維生素D缺乏率高達77.8%，嚴重缺乏者預后更差[28]，說明維生素D缺乏與兒童膿毒癥的發生發展及預后密切相關。

3.3 維生素D缺乏與其他兒童危重癥 國外文獻[29]對兒童哮喘的系統性回顧和薈萃分析研究顯示，哮喘兒童維生素D不足和缺乏比例分別為28.5%和26.7%，王淑清等[30]對93例學齡期哮喘兒童的維生素D水平檢測發現，中重度持續組維生素D水平明顯低于輕度持續組和間歇發作組，維生素D水平越低，病情越重，但與預后關系不大。維生素D對哮喘及其嚴重程度的影響，其機制可能與維生素D可負性調控人氣道平滑肌細胞表型改變的核因子κB信號通路，從而調節哮喘氣道重塑有關[31]。研究表明，維生素D缺乏是兒童支氣管哮喘的危險因子及發病的重要預測因子[32]，補充維生素D對支氣管哮喘有治療作用[33]。近年還有學者發現維生素D與重癥手足口病患兒腦神經損傷相關，研究顯示維生素D水平與神經損傷相關指標——血清神經特異性烯醇化酶（NSE）和血清S100蛋白水平呈負相關[34]，推測維生素D可能參與重癥手足口病合并腦炎的發病過程。

4 小結

維生素D參與機體免疫調節，影響兒童健康發育，維生素D缺乏是兒童危重癥發生發展的危險因素，補充維生素D或可作為兒童危重癥的輔助治療手段，但目前維生素D的補充劑量尚未有準確界定，還需要有多中心大樣本的臨床及實驗室的進一步研究。

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（收稿日期：2020-07-27） （本文編輯：田婧）