臨床藥師干預抗菌藥物應用管理對新生兒血源性感染影響的Meta分析

陳彩霞 譚淑文 鄧敏

【摘要】 目的：探究臨床藥師干預的抗菌藥物應用管理對新生兒血源性感染的影響及其Meta分析。方法：計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數據庫、萬方數據學術論文總庫、PubMed、Web of Science、Embase、Elsevier等數據庫中臨床藥師干預抗菌藥物應用管理對新生兒血源性感染影響的相關文獻。對納入研究的試驗根據Jadad評分量表和Cochrane Handbook 5.1評估文獻質量和偏倚風險，采用軟件Revman 5.0進行新生兒血源性感染（敗血癥）的治療總有效率、體溫恢復時間及住院時間數據分析。結果：最終有5篇文獻被納入，均為中文文獻。5項研究報告了參與臨床藥師抗菌藥物管理后的治療總有效率，共1 192例患者。異質性檢驗表明各研究之間存在異質性（I2=79%，P=0.000 6），因此采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果表明經臨床藥師干預管理對新生兒血源性感染的治療總有效率無明顯影響[OR=0.02，95%CI（-0.03，0.07），P=0.39]。本研究的治療總有效率比較漏斗圖分布不對稱，表明有小樣本低質量研究或發表偏倚的存在。4項研究報告了參與臨床藥師抗菌藥物管理后的患兒體溫恢復時間，共346例患者。異質性檢驗表明各研究之間存在異質性（I2=85%，P=0.000 2），因此采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果表明經臨床藥師干預管理后新生兒血源性感染的體溫恢復時間存在一定的差異[OR=-2.50，95%CI（-3.23，-1.76），P<0.000 01]。4項研究報告了臨床藥師抗菌藥物管理后患兒的住院時間，共346例患者。異質性檢驗表明各研究之間不存在異質性（I2=0，P=0.91），因此采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果表明經臨床藥師干預抗菌藥物管理后能夠縮短住院時間[OR=-1.61，95%CI（-1.86，-1.37），P<0.000 01]。結論：臨床藥師干預抗菌藥物的應用管理能夠縮短患兒體溫恢復時間及住院時間，值得推廣應用。

【關鍵詞】 藥師干預 抗菌藥物應用管理 新生兒 血源性感染 Meta分析

Meta-analysis of Clinical Pharmacist Intervention in Antibacterials Application Management on Blood-borne Infections of Newborns/CHEN Caixia， TAN Shuwen， DENG Min. //Medical Innovation of China， 2021， 18（13）： -170

[Abstract] Objective： To explore the impact of clinical pharmacist intervention on the application and management of antibacterial drugs on neonatal blood-borne infections and its Meta-analysis. Method： Literature related to the effect of clinical pharmacist intervention in antimicrobial application management on neonatal blood-borne infection was searched from CNKI， VIP Chinese scientific and technical journal full-text database， Wanfang data academic papers database， PubMed， Web of Science， Embase， Elsevier and other databases. The trials included in the study were evaluated for literature quality and risk of bias according to the Jadad score scale and the Cochrane Handbook 5.1. The software Revman 5.0 was used to analyze， the effective rate of treatment， the time of body temperature recovery and the length of hospitalization of neonatal blood-borne infection （sepsis）. Result： In the end， 5 literatures were included， all of which were in Chinese. 5 studies reported the total effective rate of 1 192 patients who participated in the administration of antimicrobial agents by clinical pharmacists. Heterogeneity tests showed heterogeneity between studies （I2=79%， P=0.000 6）， so a random-effects model was used for the analysis. Meta-analysis results showed that clinical pharmacist intervention management had no significant effect on the total effective rate of neonatal blood-borne infections [OR=0.02， 95%CI （-0.03， 0.07）， P=0.39]. The total effective rate of this study was asymmetrical compared with the distribution of funnel plots， indicating the existence of small samples of low-quality studies or publication bias. 4 studies reported the recovery time of body temperature in children who participated in clinical pharmacist antimicrobial administration， including 346 patients. Heterogeneity test showed that there was heterogeneity among the studies （I2=85%， P=0.000 2）， so random effects model was used for analysis. The results of Meta-analysis showed that there were certain differences in the recovery time of body temperature of neonates with blood-borne infection after clinical pharmacist intervention [OR=-2.50， 95%CI（-3.23， -1.76）， P<0.000 01]. 4 studies reported the length of hospital stay of 346 children treated with antimicrobial agents by clinical pharmacists. Heterogeneity tests showed that there was no heterogeneity between studies （I2=0， P=0.91）， so a fixed-effect model was used for analysis. Meta-analysis results showed that intervention by clinical pharmacists in antimicrobial management could shorten the length of hospital stay [OR=-1.61， 95%CI（-1.86， -1.37）， P<0.000 01]. Conclusion： Clinical pharmacist intervention in the application and management of antimicrobial agents can shorten the recovery time of body temperature and hospitalization time of children， which is worthy of promotion and application.

[Key words] Pharmacist intervention Antimicrobial application management Newborn Blood-borne infection Meta-analysis

First-authors address： Maoming Hospital of Traditional Chinese Medicine， Maoming 525000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.13.040

新生兒血源性感染中最常發生的感染是新生兒敗血癥，新生兒敗血癥是新生兒死亡的主要原因之一[1]。由于新生兒敗血癥的臨床表現和實驗室檢查通常是非特異性的，因此目前對新生兒敗血癥的定義仍存在很大爭議。在大多數情況下，可以通過滿足至少兩個臨床體征和至少兩個非特異性實驗室檢查結果或病原性細菌抗原或DNA的陽性血液檢查以及細菌培養物（來源于血液或無菌體腔）來臨床診斷新生兒敗血癥。最近的研究表明，胎齡和出生體重與遲發性敗血癥的發生密切相關[2]。低體重兒和早產兒由于產前抗生素的使用，產后免疫系統不成熟、皮膚和黏膜屏障發育不良，住院時間長，插管和放置等侵入性程序以及住院時間長等原因導致敗血癥的比例明顯高于正常足月兒嬰兒[3]。在發達國家，新生兒敗血癥通常被區分為子宮內或產程中細菌的早期敗血癥（EOS）及后期敗血癥（LOS），時間限制通常設置為72 h。但是，在大多數發展中國家，出生后72 h左右的病原菌譜圖未顯示集中趨勢，沒有統計學差異[4-6]。這可能是由于發展中國家經濟欠發達地區的出生過程仍然不規范，甚至有些新生兒是在家中通過傳統方式出生的[7]。因此，一些研究將發展中國家的新生兒敗血癥歸類為社區和醫院，而不是早期和晚期發作。本次研究對已發表的關于臨床藥師干預抗菌藥物的應用管理對新生兒血源性感染的效果進行的相關研究進行Meta分析，確定抗菌藥物在臨床藥師干預下的應用管理對新生兒血源性感染的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻來源及檢索方式 納入2015年1月-2019年

12月發表的臨床藥師干預抗菌藥物應用管理對新生兒血源性感染的影響相關文獻，語種選取中文與英文兩種。計算機檢索：Embase、中國知網、PubMed等，檢索年限為2015年1月-2019年12月。中文檢索關鍵詞為“臨床藥師”“新生兒敗血癥”“抗菌藥物”;英文檢索關鍵詞為“Clinical pharmacist”“Newborn sepsis”“Antibacterial drugs”。篩檢路徑為已發表的文獻。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究對象 本次納入的研究對象均日齡在28 d以內，確診為敗血癥或疑診敗血癥必須接受抗菌治療的新生兒。

1.2.2 抗菌藥物干預 納入的RCT應包含以下靜脈用抗生素治療方案之間的比較：在血培養和其他非特異性檢查結果出來前，經驗性選用廣譜抗菌藥物組合，盡早針對革蘭陽性（Gram positive，G+）菌、G-菌，用氨芐西林（或青霉素）+第三代頭孢菌素作為一線抗菌藥物組合。西方國家最常使用氨芐西林+氨基糖苷類（主要是慶大霉素），對GBS和李斯特菌有很好的協同殺菌作用，但用氨基糖苷類需要進行血藥谷濃度監測，對于體重1 500 g以下患兒還需完善耳聾相關基因檢測，因有發生耳毒性和腎毒性的可能性。我國有關部門已明確規定在<6歲小兒禁用氨基糖苷類抗菌藥物，若藥物敏感試驗提示病原菌僅對該類藥物敏感并取得家長知情同意的情況下可考慮使用，但不作為首選和常規使用。

1.2.3 主要結局指標 治療總有效率、體溫恢復時間及住院時間。

1.3 文獻篩選與信息提取 根據PRISMA聲明，首先消除由不同數據庫的公共集合引起的重復文檔，然后仔細閱讀每個可能選擇的文檔的標題和摘要以排除不符合要求的文檔。通過閱讀全文并嚴格按照上述納入標準篩選其余文獻。保證納入的文獻都為公開發表的RCT且應完全符合納入標準。從可能滿足要求的研究中，獲取并記錄以下信息：如上所述的第一作者，出版年代、研究方法、研究對象（病例數、胎齡、日齡）、干預措施和結果指標等均可能反映出明顯的利益沖突。

1.4 納入研究方法質量評估 利用RevMan5.0軟件對相關數據實施Meta分析。為了評估所包含發展目標質量，使用Cochrane Han撰寫的系統評估干預措施的書來評估所納入研究的偏倚風險。評估包括以下7個項目：生成隨機序列，隱藏分配，保證工作人員對結果進行有效評估，結果數據的完整性（不完整的結果數據），研究結果的選擇性報告（結果的選擇性重復、排序）和其他偏見（other bias）。根據偏倚風險評估標準，應對與所附文獻相對應的每條記錄進行低風險，高價值或不清楚的風險評估。

1.5 統計學處理 利用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析。計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗;計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;以P<0.05為差異有統計學意義。利用RevMan5.0軟件對相關數據實施Meta分析。為了評估所包含發展目標質量，使用Cochrane Han撰寫的系統評估干預措施的書來評估所納入研究的偏倚風險。評估包括以下7個項目：生成隨機序列，隱藏分配，保證工作人員對結果進行有效評估，結果數據的完整性（不完整的結果數據），研究結果的選擇性報告（結果的選擇性重復、排序）和其他偏見（other bias）。根據偏倚風險評估標準，應對與所附文獻相對應的每條記錄進行低風險，高價值或不清楚的風險評估。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 文獻檢索結果通過對6個數據庫的檢索共獲得相關文獻595篇，其中CNKI 124篇、Embase 52篇、維普113篇、萬方124篇、PubMed 100篇、Web of science 82篇、Elsevier 0篇。經Note Express軟件去重，去除重復文獻，經仔細閱讀標題、摘要和全文后，嚴格參照文獻納入標準，最終有5篇文獻被納入，均為中文文獻，詳細的篩選過程見圖1。

2.2 納入文獻基本特征 所納入的5篇文獻中均采用隨機化原則，所有研究兩組基線資料一致，具有可比性，基本特征及質量評價結果見表1。

2.3 納入研究質量評價 按照Cochrane Reviewers系統評價手冊，由對納入研究獨立并交叉進行質量評價：①隨機分配是否合理;②分配隱藏是否合理;③是否采用盲法;④對撤出與退出的描述。見圖2。

2.4 治療總有效率 5項研究報告了參與臨床藥師抗菌藥物管理后的治療總有效率，共1 192例患者。異質性檢驗表明各研究之間存在異質性（I2=79%，P=0.000 6），因此采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果表明經臨床藥師干預管理對新生兒血源性感染的治療總有效率無明顯影響[OR=0.02，95%CI（0.03，0.07），P=0.39]，見圖3。本研究的總有效率比較漏斗圖分布不對稱，表明有小樣本低質量研究或發表偏倚的存在，見圖4。

2.5 體溫恢復時間與住院時間 4項研究報告了參與臨床藥師抗菌藥物管理后的患兒體溫恢復時間，共346例患者。異質性檢驗表明各研究之間存在異質性（I2=85%，P=0.000 2），因此采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果表明經臨床藥師干預管理后新生兒血源性感染的體溫恢復時間存在一定的差異[OR=-2.50，95%CI（-3.23，-1.76），P<0.000 01]。

見圖5。4項研究報告了臨床藥師抗菌藥物管理后患兒的住院時間，共346例患者。異質性檢驗表明各研究之間不存在異質性（I2=0，P=0.91），因此采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果表明經臨床藥師干預抗菌藥物管理后能夠縮短住院時間

[OR=-1.61，95%CI（-1.86，-1.37），P=<0.000 01]。見圖6。體溫恢復時間與住院時間比較漏斗圖分布對稱，表明沒有發表偏倚的存在，見圖7、8。

3 討論

敗血病是指由攻擊，生長，繁殖和產生毒素的病原體引起的全身感染。它是新生兒嚴重疾病和死亡的主要原因之一，低體重的嬰兒（VLBWI）的發生率為16.4%。長期住院率可以達到30.0%，死亡率為10%～50%，并且伴有嚴重的后果。新生兒一旦出現感染跡象，建議立即取樣，保證改善細菌培養的過程[13]。培養結果通常需要等待48 h或更長時間。為了降低發病率和死亡率，醫師必須在取樣后立即開始經驗性抗生素治療，而不必等待培養結果。初始治療應根據兒童的臨床表現，病原細菌的主要譜系和不同位置的耐藥性進行相關選擇。治療初期的病原菌和藥物敏感性尚不清楚[14]。所選的抗生素應覆蓋盡可能多的病原菌，并且應選擇既可以針對革蘭陽性菌也可以針對革蘭陰性菌的治療方案。在西方發達國家和地區普遍使用的經驗療法的第一治療方式是青霉素聯合氨基糖苷類抗生素。第三代頭孢菌素通常被用作氨基糖苷類抗生素的替代品。良好的臨床試驗對于協助臨床醫生合理選擇經驗性抗生素治療至關重要。為此，本文回顧了相關醫學文獻，并尋找證據來支持在療效、副作用等方面進行更好的抗生素治療。

3.1 臨床藥師干預抗菌藥物應用管理的目的 一旦懷疑有新生兒敗血癥，應立即調整血培養和藥物敏感性試驗，必要時應實施腦脊液和導管尖端培養。同時，應立即開始抗生素治療，因為培養和藥物敏感性測試的結果通常會持續48 h甚至比所達到的時間更長，因此有必要進行早期抗生素治療。初步的經驗治療應根據患病新生兒的臨床表現，當地社區的流行病學信息以及新生兒病房中常見的病原菌譜來選擇抗生素。在這一點上，抗生素的選擇通常是廣譜的，并且盡可能地廣泛。覆蓋可能的病原體。后來，根據培養結果和藥物敏感性以及患兒的臨床結果，決定是否修改或減少抗菌譜。凝固酶陰性葡萄球菌是新生兒遲發敗血癥的主要致病菌[15]。同時，遲發性暴發性敗血癥的致病菌（在48 h內死亡）通常是革蘭陰性菌。因此，經驗性治療晚期敗血癥通常使用可以同時覆蓋這些細菌的抗生素。凝固酶陰性葡萄球菌對β-內酰胺類抗生素的耐藥性增強，導致許多新生兒科將萬古霉素與氨基糖苷類藥物作為初始經驗治療的首選方法，以最大限度廣泛覆蓋可能的CONS和革蘭陰性細菌感染。但是，過量使用萬古霉素會增加耐萬古霉素細菌的風險，例如耐萬古霉素腸球菌、耐萬古霉素葡萄球菌等[16]。如果強烈懷疑或細菌培養證實由革蘭陰性細菌引起的敗血病或腦膜炎，明智的做法是添加第三代頭孢菌素來對抗感染;頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉可用于治療革蘭陰性耐藥菌。對于產生廣譜β-內酰胺酶（ESBL）的感染或腹膜內感染，可以考慮使用碳青霉烯類抗生素。新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）或嚴重的腹腔內感染可能會感染好氧和厭氧微生物。NEC兒童中克林霉素、甲硝唑和碳青霉烯類藥物的聯合使用可能會增加腸道狹窄的發生率，但也會降低NEC兒童手術后的死亡率。在患有侵襲性念珠菌病的新生兒中，使用兩性霉素B、氟康唑或米卡芬凈來抵抗感染。但本文的目的不是為所有新生兒敗血癥提供一般性建議，而是通過以下方法幫助醫生考慮每種方案的利弊經驗治療方案，以在實際應用中選擇最合適的治療方案。目前診斷新生兒敗血癥的金標準仍然是血液培養。目前，懷疑在中國患有敗血癥的新生兒也正在接受血液培養測試，但現有的研究缺乏系統和有代表性的數據以及對陽性調查率的相關分析。在此基礎上，本研究對目前在中國發表的相關文獻進行了系統的回顧和薈萃分析。

本研究結果顯示Meta分析結果表明，經臨床藥師干預抗菌藥物應用管理對新生兒血源性感染的治療總有效率無明顯影響[OR=0.02，95%CI（-0.03，0.07），P=0.39]，但體溫恢復時間存在一定的差異[OR=-2.50，95%CI（-3.23，-1.76），P<0.000 1]，且能夠縮短住院時間[OR=-0.61，95%CI（-1.86，

-1.37），P<0.000 1]，臨床藥師干預與經驗用藥均可達到理想的治療效果，但通過對院內抗菌藥物管理實施藥學干預，在一定程度上能夠縮短體溫恢復時間，能夠有效縮短住院時間，減少新生兒血源性感染抗菌藥物的使用。

3.2 臨床藥師干預抗菌藥物應用管理的措施及新生兒血源性感染的預防措施

3.2.1 管理措施 （1）臨床藥師承擔報告藥品不良反應的責任。由于工作繁忙，護士對藥品的不良反應發作情況未能及時處理，臨床藥師主動承擔了監測藥物不良反應的作用，可減少醫療糾紛。（2）監控藥品不良反應影響因素以確保患者安全。抗菌藥物是臨床實踐中使用最廣泛的藥物，有許多因素會引起藥品的不良反應。注意和避免引起藥物不良反應的因素可以減少和防止不良反應的發生。給藥不規范影響抗菌效果，還會增加藥物不良反應的發生率[17-18]。（3）臨床藥師參與普通外科，呼吸科和ICU等科室的臨床藥物治療，進行藥學服務，參加重癥患者的用藥會診。由醫生、臨床藥師和護士組成的臨床治療提高了患者的滿意度。（4）以患者為中心的藥房服務。臨床藥師與患者溝通以了解病情并詢問是否有藥物過敏史。使患者了解藥物的作用，用法和注意事項。

3.2.2 預防措施 包括改善手部衛生，盡早開始腸內營養和補充益生菌，在出生后2～3 d開始進行腸內營養可以減少敗血癥，而不會增加壞死性小腸結腸炎的風險[19]。母乳含有分泌的抗體，能夠吞噬細胞、乳鐵蛋白和益生元，可以幫助改善新生兒的防御和胃腸功能。它的耐受性也優于配方牛奶和其他替代品。母乳喂養限制了侵入性措施的使用，例如中央靜脈導管插入術，有助于新生兒盡快轉換為全腸內營養。由于皮膚發育不成熟、黏膜屏障和免疫反應，住院期間的侵入性操作，使用廣譜抗菌藥物等原因，早產兒的腸道益生菌含量通常較低，并且腸道病原菌定植的風險大大增加。益生菌可以幫助調節腸道菌群，抑制腸道病原體的過度生長和轉移，從而降低感染的發生率。益生菌菌株的選擇，劑量，使用時間和使用期限需要進一步研究。

綜上所述，實施臨床藥師干預抗菌藥物的應用管理，可明顯縮短患者的治療時間與體溫恢復時間，在減少細菌耐藥性的同時提高治療安全性，對今后醫院的抗菌藥物管理內容優化也具有重要意義，值得推廣應用。

參考文獻

[1]李斌，張鐵松，肖曙芳，等.2012-2015年昆明地區兒童血源性感染細菌譜及耐藥特點[J].兒科藥學雜志，2018，24（9）：46-48.

[2]趙利軍.抗生素管理及手衛生對新生兒血液細菌感染的影響[J].中國衛生產業，2017，12（28）：62-64.

[3] Vaciloto E，Richtmann R，de Paula Fiod Costa H，et al.A survey of the incidence of neonatal sepsis by group B Streptococcus during a decade in a Brazilian maternity hospital[J].Brazilian Journal of Infectious Diseases，2017，6（2）：55-62.

[4] Decembrino L，DeAmici M，De Silvestri A，et al.Plasma lactoferrin levels in newborn preterm infants with sepsis[J].The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine，2017，30（23）：2890-2893.

[5]王靖，馬青，朱麗莎，等.新生兒血液感染病原菌分布及其耐藥性監測[J].中國消毒學雜志，2017，33（2）：135-136，140.

[6]彭麗靜，何宏，叢培珊，等.血液感染新生兒血培養病原菌及藥敏試驗分析[J].濱州醫學院學報，2017，37（6）：419-421.

[7]張萍，孫正蕓.新生兒巨細胞病毒感染致血液系統損害30例[J].實用兒科臨床雜志，2017，27（10）：753-754.

[8]賀敏.頭孢噻肟聯合丙種球蛋白對新生兒敗血癥療效觀察[J].中南醫學科學雜志，2018，46（3）：296-298.

[9]方瑞，趙青松，汪燕，等.丙種球蛋白聯合美羅培南治療新生兒敗血癥的療效及對血清IL-6，GM-CSF，PCT水平的影響[J].現代生物醫學進展，2019，19（16）：134-137.

[10]劉玉秀.新生兒敗血癥應用頭孢噻肟聯合丙種球蛋白治療效果觀察[J].中國藥物與臨床，2017，17（4）：110-112.

[11]黃學曉，張世民，羅旋.美羅培南配合免疫球蛋白治療新生兒敗血癥的療效及其對炎癥因子的影響[J].中國現代醫學雜志，2020，30（24）：83-86.

[12]何云雁，陳鳳，張鈺，等.C反應蛋白指導下的新生兒疑診早發型敗血癥抗生素治療策略[J].中國當代兒科雜志，2020，22（1）：12-16.

[13]鄧素翰，孫碧霞，俞輝，等.新生兒重癥監護病房患兒醫院感染敗血癥病原菌與血清炎癥因子特點[J].中華醫院感染學雜志，2019，29（12）：1856-1859.

[14]王昌林，金未來，李雅雯，等.新生兒敗血癥的病原菌構成、降鈣素原及CD64水平分析[J].中國病原生物學雜志，2018，13（5）：528-531.

[15]謝愛香.新生兒感染性疾病主要致病菌及誘發感染的危險因素分析[J].安徽醫藥，2019，23（3）：513-516.

[16]張園園，魏柯雯，高先，等.1例宮內感染HIV-1嬰兒的病毒準種變化特征研究[J].中國艾滋病性病，2018，24（5）：444-448.

[17]李小霞，王燕，朱琳，等.55例耐碳青霉烯類革蘭陰性菌新生兒敗血癥臨床特征和病原菌分布及其耐藥性[J].中華醫院感染學雜志，2019，29（16）：2500-2504.

[18]中華醫學會兒科學分會醫院感染管理與控制專業委員會.血清降鈣素原檢測在兒童感染性疾病中的臨床應用專家共識[J].中華兒科雜志，2019，57（1）：9-15.

[19]陳婷，馬慧君，楊靜，等.新生兒敗血癥相關因素、病原菌分布及耐藥性分析[J].中華預防醫學雜志，2018，52（10）：1023-1028.

（收稿日期：2020-07-20） （本文編輯：田婧）