基于“肺與大腸相表里”復方蒼術方治療慢性阻塞性肺疾病

竇增娥 姚惠青 趙永祥 譚燁 巴迎瑩

摘要 目的：基于“肺與大腸相表里”復方蒼術方調節腸道菌群對慢性阻塞性肺疾病（COPD）療效的影響。方法：選取2016年2月至2019年2月青海省中醫院收治的COPD患者110例作為研究對象，按照入院先后順序分為對照組和觀察組，每組55例，對照組行常規西醫治療，觀察組加用復方蒼術方治療。觀察2組患者治療前、治療后炎性反應遞質、免疫功能、肺功能、臨床癥狀和腸道菌群變化并比較。結果：觀察組患者治療后在CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD8+、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、IL-8、第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC），最大通氣量（MVV），6 min步行距離（6MWD）、雙岐桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、B/E值及臨床癥狀積分改善較對照組患者更具優勢，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：復方蒼術方能提高調節腸道菌群、抑制炎性反應、提高肺功能和免疫功能，從而改善COPD臨床癥狀。

關鍵詞 肺與大腸相表里;復方蒼術方;腸道菌群;慢性阻塞性肺疾病;炎性反應遞質;肺功能;T淋巴細胞亞群;癥狀積分

The Therapeutic Effects of Compound Cangzhu Formula on Chronic Obstructive Pulmonary Disease Based on“Lung and Large Intestine-Exterior and Interior”

DOU Zeng′e，YAO Huiqing，ZHAO Yongxiang，TAN Ye，BA Yingying

（Department of Pulmonary Disease，Qinghai Traditional Chinese Medicine Hospital，Xi′ning 810000，China）

Abstract Objective：Based on the“lung and large intestine”compound Cangshu Formula to regulate intestinal flora on the effects of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）.Methods：A total of 110 patients with COPD admitted to Qinghai Traditional Chinese Medicine Hospital from Feb 2016 to Feb 2019 were divided into a control group and a study group，with 55 cases in each group.The control group was treated with routine Western medicine，and the study group was treated with compound Cangshu Formula.The changes of inflammatory factors，immune function，lung function，clinical symptoms and intestinal flora were observed and compared before and after treatment.Results：After treatment，the patients in the observation group in terms of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，CD8+，C-reactive protein（CRP），tumor necrosis factor-α（TNF-α），interleukin-6（IL-6），IL-8，forced expiratory volume（FEV1）/forced vital capacity（FVC），maximum ventilation（MVV），6-minute walking distance（6MWD），Bifidobacterium，Lactobacillus，Bacteroides，B/E and clinical symptom scores and the improvement effects，were better than that of the control group（P<0.05）.Conclusion：Compound Cangshu Formula can improve the clinical symptoms of COPD by regulating intestinal flora，inhibiting inflammation，improving lung function and immune function.

Keywords Lung and large intestine-exterior to interior; Compound Cangshu Formula; Chronic obstructive pulmonary disease; Inflammatory factors; Lung function; T lymphocyte subsets; Symptom score

中圖分類號：R256.12;R289.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.01.022

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是以慢性氣道炎性反應為特征的呼吸道疾病，臨床表現為不完全可逆性氣流受限，呈進行性進展。其發病關鍵是慢性氣道炎性反應。該疾病患者免疫功能低下，機體內外各種致病菌能輕易通過各種途徑促使慢性氣道炎性反應。生理情況下機體器官、組織各菌群處于穩態，當內外環境改變時機體內菌群穩態打破，防御功能受到破壞，降低外界致病菌侵襲引起肺部或氣道感染，促使COPD發生發展。西醫在治療上以支氣管擴張劑、糖皮質激素、祛痰和鎮咳、抗氧化劑為主，但復發率高，不良反應較多。而中醫藥作為我國特色性醫學治療方法，在改善COPD患者癥狀、提高療效上有獨特優勢。

肺居上焦、大腸位于下焦，二者經絡學上為關聯互動，臟腑為表里關系，肺病及腸、腸病及肺，肺腸同治正是基于“肺與大腸相表里”理論，體現中醫整體論治。COPD屬于中醫“咳嗽”“肺脹”范疇，因濕熱壅塞、寒邪內阻、氣陽不足、陰血虧虛、腑氣不通，肺病及腸，腸腑損傷[1]。腸道菌群能調節肺部免疫反應，導致肺部出現異常微生物群定植，肺部異常菌群可發生移行，通過血液循環流經腸道并破壞腸道菌群相對平衡狀態[2]。復方蒼術方由山楂、蒲公英、蒼術、薏苡仁等組成，具有健脾開胃、行氣消食、清熱解毒功效。本研究采用復方蒼術方治療CPOD在調節腸道菌群有獨特優勢。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月至2019年2月青海省中醫院收治的COPD患者110例作為研究對象，按照入院先后順序分為對照組和觀察組，每組55例，2組患者年齡、性別、病程、并發癥、癥狀、中醫癥狀積分比較差異無統計學意義（P>0.05）。具有可比性。見表1。本研究經醫院倫理委員會審核批準[倫理批件號：2016（倫）審第6號]。

1.2 診斷標準

西醫參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[3]：1）存在不完全可逆氣流受限，支氣管擴張劑后FEV1/FVC<70%;2）存在慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀;3）有吸煙、接觸生物燃料產生的煙霧、職業粉塵、化學物質等危險因素接觸史。

中醫參考《慢性阻塞性肺疾病中醫診治指南》[4]進行診斷，辨證為肺脹，證型為肺脾氣虛證。臨床表現為咳嗽無力、氣短而喘、吐痰清稀、聲低、自汗、納差、腹脹便溏、神疲乏力、舌淡、脈弱。

1.3 納入標準

1）年齡40～75歲，性別不限;2）符合以上中醫、西醫診斷標準，COPD處于穩定期，有完整病史資料;3）患者簽署知情同意書;4）受試前2周未服用相關藥物，依從性好。

1.4 排除標準

1）特殊人群，即孕婦、哺乳期、精神病者;2）預期生存時間<6個月，體弱不能耐受治療;3）合并嚴重肝腎、造血系統等臟腑功能損害者;4）中醫辨證證為其他證型，不適宜本方治療者;5）使用其他藥物影響療效判斷，或不接受研究措施及合作者。

1.5 脫落與剔除標準 1）研究者因試驗過程中出現嚴重不良事件等應停止試驗者;2）試驗過程中患者并發其他疾病，對療效及安全性判斷產生影響者;3）治療依從性差者;4）患者自行退出者;5）失訪者。

1.6 治療方法

對照組常規治療，戒除煙酒，適當體育和康復鍛煉，保持良好心情，建立良好人際關系以增加治療依從性，避免接觸危險誘發因素，多食用水果和蔬菜，有條件者可長期家庭氧療。配合支氣管擴張劑、糖皮質激素等藥物應用。如沙美特羅替卡松粉吸入劑（英國Glaxo Operations UK Limited，批準文號：H20090240），2次/d，1吸/次，連續2周。

觀察組在對照組基礎上加用復方蒼術方。藥物組成有山楂1 g、蒲公英0.5 g、蒼術1 g、薏苡仁1.5 g、低聚半乳糖漿2.25 g。以上藥材均由我院中藥房采購質量控制，并按照現代制劑工藝制程混懸液，10 mL/支，3次/d，口服。另外隨癥加減，低熱汗出加玄參、麥冬各10 g;痰黃量多等肺熱加黃芩、石膏各10 g;兼惡寒、鼻塞、脈浮緊加荊芥、防風各10 g;腎陽虛如腰膝酸軟加淫羊藿、細辛各5 g;氣喘明顯、伴胸悶、苔膩加薤白、石菖蒲各10 g;喉間痰鳴加射干、葶藶子各10 g;動則喘甚加麥冬、補骨脂、黨參各10 g。連續2周。

2組均同時治療2周，2周后進行療效觀察。

1.7 觀察指標

1）觀察2組治療前、治療后肺功能，采用肺功能儀（奧地rsf elektronik生產，型號：RSF100型）測定第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC），最大通氣量（MVV），6 min步行距離（6MWD），記錄6MWD。2）觀察2組治療前、治療后C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、IL-8變化并比較。空腹抽取靜脈血4 mL，轉速為3 000 r/min，離心半徑8 cm，離心10 min，分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測以上指標，多功能酶標儀為美谷分子儀器（上海）有限公司首次，型號：SpectraMax i3x。3）觀察2組治療前、治療后免疫功能指標變化并比較，空腹抽取靜脈血，3 000 r/min，離心半徑8 cm，離心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，采用流式細胞儀（邁瑞生物醫療科技股份有限公司生產，型號：BriCyte，E6）檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。4）觀察2組治療前、治療后腸道菌群變化并比較[5-6]。取新鮮糞便，迅速放入無菌離心管中，-20 ℃冰箱中保存，購買標準菌株雙岐桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌、擬桿菌、葡萄球菌、大腸埃希菌凍干粉0.2 g，用緩沖液1 mL溶解，取溶液200 μL提取標準菌株，測定其濃度。另外采用雙岐桿菌數值與腸桿菌數值之比作為腸道微生物定植抗力指標，即B/E值，該值越小，則腸道細菌定植抗力越差。

1.8 療效判定標準 觀察治療前、治療后癥狀積分變化并比較，癥狀包括咳嗽、咯痰、喘息、納呆、神疲乏力等，按照癥狀輕重分別計算2分、4分、6分，分數越高則癥狀越重。

1.9 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，本研究所有數據均符合正態分布，用t檢驗進行。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者T淋巴細胞亞群指標比較 治療前2組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前升高，CD8+較治療前均顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05），且治療后觀察組CD8+低于對照組，余均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見圖1。

2.2 2組患者炎性反應遞質比較 治療后2組TNF-α、CRP、IL-6、IL-8較治療前均顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者肺功能比較 治療后2組FEV1/FVC、MVV、6MWD較治療前均顯著升高，差異有統計學意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者腸道菌群指標比較 對照組治療前、治療后各指標比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后觀察組雙岐桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、B/E值較治療前均顯著上升，余指標較治療前顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05），治療后觀察組雙岐桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、B/E值顯著高于對照組，余顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者癥狀積分比較 治療后2組咳嗽、咯痰、喘息、納呆、神疲乏力積分較治療前均顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

肺與大腸相表里最早見于《黃帝內經》，從經絡上看，手太陰肺經行于上肢內側，從胸走手，手陽明大腸經行于上肢外側，從手走頭。從臟腑陰陽上看，大腸為陽，肺為陰，肺為表，大腸為里;肺為上焦、為五臟六腑之蓋也，大腸居下，肺和大腸一表一里，肺氣肅降功能能促進大腸傳導排泄，大腸功能通暢，則能促進肺氣肅降功能，二者一表一里，互相作用互相影響[7-8]。在復方蒼術方中由山楂、薏苡仁、蒼術、蒲公英等組成，山楂為健脾消食藥，能消食積、散瘀血、祛絳蟲;薏苡仁為健脾滲濕藥，具有健脾滲濕、除痹止瀉，性涼，歸脾胃、肺經;蒼術為運脾藥，性味苦溫辛烈，具有燥濕健脾、化濁止痛功效[9];蒲公英歸肝胃經，具有清熱解毒、消腫散結、利尿通淋功效。從現代藥理學上看，蒲公英有抑菌、抗炎、抗氧化作用;蒼術能興奮腸道頭端環形肌條收縮運動，促進胃腸蠕動;薏苡仁能提高機體免疫力、抗炎鎮痛作用[10];山楂促進消化酶分泌、調節胃腸功能和微生物作用。低聚半乳糖能促進腸道益生菌增殖，形成數量優勢，促進短鏈脂肪酸形成，從而抑制致病菌，促進腸道蠕動，調節腸道菌群結構[11]。

IL-8是中性粒細胞重要趨化因子，其能誘導中性粒細胞形態變化，刺激氧自由基分泌，破壞蛋白酶，激活轉錄因子核因子-κB，加強肺實質損害[12]。IL-8能增加彈性酶-彈抗性酶系統平衡，促使COPD病情進展[13]。IL-6和CRP是COPD中重要炎性反應遞質，可刺激急性反應蛋白，其中IL-6能造成肺泡腔擴大和氣道壁增厚，加重氣流受阻，能調節機體損傷，介導炎性反應，組織器官損害等病理生理過程。TNF-α能調節多種細胞因子，刺激IL-分泌，引起前列腺素表達，加劇炎性反應，引起氣道高反應性。

COPD難以治愈一個重要因素是黏液分泌亢進，黏液纖毛清除障礙導致氣流受限加重，FEV1持續下降，而復方蒼術方則能增加支氣管上皮囊性纖維化跨膜轉運因子活性，能改善黏液纖毛清除力，同時能抑制炎性反應，降低蛋白酶和抗蛋白酶失衡狀態，從而改善氣道重塑，改善肺功能[14]。6MWD是評估COPD活動功能重要指標，其在一定程度上反映患者生命質量。在免疫功能上，因COPD長期炎性刺激和細菌感染等反復發作，氣道炎性反應呈高反應性，肺功能持續惡化，免疫功能紊亂[15]。報道稱，COPD患者CD8+水平和FEV1負相關，而和氣流受限程度正相關[16]。而復方蒼術方則能抑制CD8+活性，抑制樹突狀細胞浸潤，從而抑制免疫應答，保護非特異性免疫應答。

腸道是機體和外界接觸最密切組織之一，是機體最大免疫器官，腸道中共生大量菌群。腸道菌群和慢性肺病、糖尿病等多種疾病發病、治療均有密切關系，機體腸道菌群是一個動態平衡狀態，打破機體腸道菌群穩態環境能導致多種疾病發展。正常菌群能促進機體生長發育、參與物質代謝、營養轉化和細胞衰老過程，構成穩定防止外界細菌侵入生物屏障，且可作為抗原刺激機體免疫[17]。腸道菌群由厭氧菌、兼性厭氧菌、需氧菌組成，如雙岐桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌等，病理狀態下菌群失調，表現為雙岐桿菌、乳酸桿菌等數量減少，菌群失調，另外是正常菌異常定植和一些機會致病菌大量生長繁殖，導致腸黏膜屏障功能、腸道免疫功能紊亂[18]。B/E值<1則表明患者對抗病原菌侵襲能力低下，致病菌或外界菌容易侵襲，破壞腸道內正常微生物平衡[19]。結果顯示，雙岐桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌含量顯著升高，而腸桿菌等其他病原菌顯著下降，B/E值>1，這提示該方能調節腸道菌群豐富性，增加有益菌數量，增強有益菌腸道定植力。又COPD穩定期在治療上其強調“緩則治本”，人體微生態平衡則正氣內存，邪不可干，當發病時則微生態失調，經過治療后增強免疫力，抑制炎性反應，提高肺功能，從而達到邪去正復，微生態趨向平衡，故療效穩定[20]。可見復方蒼術方能提高調節腸道菌群、抑制炎性反應、提高肺功能和免疫功能，從而改善COPD臨床癥狀和生命質量。

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（2019-07-24收稿 責任編輯：楊覺雄）

基金項目：國家自然科學基金項目（81360207）

作者簡介：竇增娥（1985.01—），女，碩士，主治醫師，研究方向：中醫肺病，E-mail：13684298400@163.com

通信作者：巴迎瑩（1982.11—），女，碩士，主治醫師，研究方向：中醫肺病，E-mail：178831565@qq.com