超聲多模態成像鑒別肝臟局灶病變良惡性的價值*

王璐，盧漫，吳曉波，譚波，何發偉，鄒世彬

610041成都，四川省腫瘤醫院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫學院 超聲醫學中心

超聲檢查是評估肝臟局灶性病變(focal liver lesions，FLLs)最常用的方法[1-2]，其通過判斷FLLs的位置、形狀、內部回聲及血流信號等特點來判斷FLLs的性質，但是這些特征往往不能夠準確診斷FLLs[3]。近年來，超聲造影、剪切波彈性成像逐漸用于FLLs的研究，明顯提高肝臟局灶性病變良惡性判斷的準確性[4-6]。但是用剪切波彈性成像(shearwave elastography,SWE)+超聲造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS)聯合診斷FLLs的研究較少[7]。本研究通過對129個肝臟局灶性病變的研究評估常規超聲、CEUS、SWE及CEUS+SWE聯合對FLLs良惡性的診斷價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象和資料

2018年9月至2019年9月期間，前瞻性納入于四川省腫瘤醫院行超聲檢查發現肝臟局灶性病變的85例患者，共150個FLLs，納入標準：1)肝內實性病變，病灶直徑>10 mm；2)病灶深度<80 mm，距肝臟包膜大于10 mm；3)患者可以滿足屏氣15 s以上的要求。排除標準：1)肝臟囊性病變；2)FLLs位置特殊靠近大血管、膽管或心臟者；3)有造影劑過敏史者；4)有不能糾正的凝血障礙、嚴重心血管疾病、體內有金屬物件植入者(CE-MRI禁忌證)；5)妊娠。

以臨床診斷標準為金標準。臨床診斷不能確定者行穿刺活檢，以病理結果為金標準。具體為: 1)肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)：①有肝炎/肝硬化背景：a. 結節1～2 cm：增強CT和增強MRI兩項檢查均表現典型(動脈期高增強、門脈期/延遲期低增強)；b. 結節>2 cm：具備下列2項之一：增強CT或增強MRI表現典型；甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)>200 ng/mL；②無肝炎/肝硬化背景：a. 結節≤2 cm：需病理診斷；b. 結節>2 cm：增強CT或增強MRI表現典型+AFP>200 ng/mL。2)轉移性肝癌：肝內新病灶有典型增強CT或增強MRI表現+原發病診斷確切。3)肝血管瘤、灶性結節性增生(focal nodular hyperplasia,FNH)：肝內病灶有典型的增強CT或增強MRI表現+隨訪至少1年無變化。4)肝膿腫：穿刺引流出膿液[8]。進行操作前獲得所有患者的書面知情同意簽字。

1.2 儀器與方法

由一名有5年以上肝臟超聲診斷經驗并熟練彈性成像及超聲造影技術的超聲科醫生使用Supersonic Imagine Aixplorer的SC6-1凸陣探頭(頻率1～6 MHz，配備SWE成像技術)及Philips EPIQ 7超聲診斷儀的C5-1探頭(探頭頻率為1～5 MHz)完成所有FLLs的常規超聲、SWE、CEUS檢查(其中常規超聲、CEUS檢查使用兩種機器均可，SWE檢查僅使用(Supersonic Imagine Aixplorer)。

具體操作流程為：1)患者準備：檢查前空腹4～6 h；2)常規超聲檢查：患者仰臥位，暴露腹部，啟動二維超聲模式掃查肝臟，發現FLLs后調整探頭，選擇FLLs顯示最佳切面，觀察其形態、大小、邊界及回聲情況并記錄，并啟動彩色多普勒血流顯像觀察病灶內及病灶周邊的血流情況并記錄；3)CEUS檢查：常規超聲檢查結束后盡量在顯示最佳切面將FLLs置于屏幕中央，探頭位置不變，進入超聲造影實時雙幅模式，調整深度及增益，使雙幅超聲造影模式下二維超聲平面的FLLs病灶顯示最佳，然后經肘靜脈推注事先準備好的超聲造影劑Sonovue(Bracco，Milan，Italy)，待生理鹽水沖管結束后開啟計時器，同時機器開始視頻錄像，在此切面實時動態觀察目標FLLs超聲造影模式，持續固定探頭120 s后可移動探頭觀察肝內其他部位以檢出二維超聲模式遺漏的FLLs，2 min、3 min、4 min時可分別再次固定探頭到之前的FLLs觀察10 s后移開行全肝檢查，動態觀察及錄像持續4 min；4)SWE檢查[均使用Supersonic Imagine Aixplorer的SC6-1凸陣探頭(頻率1～6 MHz，配備SWE成像技術)完成]：超聲造影結束后囑患者休息20min后行SWE檢查，找到FLLs并使其顯示最佳，盡量避開大血管、膽管等，然后啟動彈性成像模式，調整取樣框大小：①病灶小者，取樣框囊括FLLs及部分周圍正常肝組織；②病灶較大超過機器內置取樣框大小者，取樣兩次(a.取樣框置于病灶中央，b.取樣框置于病灶邊緣包括部分病灶和部分周圍肝組織)，并調整彈性圖像量程為70 Kpa(圖像中紅色代表病變質地較硬，藍色代表病變質地較軟，SWE數值越大則提示組織越硬)，囑患者屏住呼吸，觀察彈性成像彩色圖像，等其無馬賽克且充滿取樣框二分之一以上范圍并穩定3～5 s時定幀，存取圖像，使用內置Q-Box & Q-Box Ratio定量分析工具選用相同大小的感興趣區域 (region of interest，ROI)(10 mm×10 mm)測量病灶及周圍肝臟組織的楊氏模量值并記錄。

1.3 圖像分析

由1名具有5年肝臟超聲診斷經驗的超聲醫師完成所有患者的常規超聲、CEUS及SWE檢查并在超聲機器內存儲影像資料。獲得的資料由另外兩名不少于 5 年超聲造影工作經驗的超聲醫師進行分析，需詳細描述所分析FLLs的常規超聲、CEUS及SWE 聲像特點(圖1～3)，并根據相應的聲像特點判斷FLLs的良惡性。判斷良惡性時遵循以下標準：1)常規超聲判斷FLLs：①邊界不清晰；②內部回聲不均勻；③形態不規則；④后方回聲衰減。良性病變:滿足<前述2條標準，惡性病變：滿足≥前述2條標準者[9]。2)超聲造影診斷FLLs：觀察FLLs開始增強時間、增強程度、開始消退時間以及各個時相的增強模式，參照標準為周圍正常肝組織增強模式及增強時間，診斷依據為《肝超聲造影應用指南(2012年修改版)》[10]；3)SWE判斷FLLs良惡性標準為：繪制SWE三個參數ROC曲線所得的截斷值：E-max為34 Kpa，E-mean為22.8 Kpa，E-min為13.0 Kpa。SWE參數大于截斷值診斷為惡性，小于截斷值診斷為良性。

圖1 超聲多模態成像診斷FLLs

1.4 統計分析

統計分析使用Medcalc 15.2軟件和SPSS 20.0軟件進行，用方差分析比較FLLs良惡性E-max、E-mean、E-min之間的差異，差異有意義定義為P<0.05，最終診斷結果作為標準，利用Medcalc 15.2軟件分別繪制常規超聲、CEUS、SWE診斷FLLs良惡性的ROC曲線，在得出的結果中選擇Youden指數最大時的臨界值及相應的準確率、陽性預測值、陰性預測值、靈敏度、特異性。SWE+CEUS聯合診斷定義：1)超聲造影診斷為惡性，如SWE三個值均為良性(以之前所得截斷值為界)，則SWE+CEUS聯合診斷的結果判為良性；如SWE三個值有一個值為惡性，則SWE+CEUS聯合診斷的結果仍判為惡性。2)超聲造影診斷為良性，如SWE三個值均為惡性，則SWE+CEUS聯合診斷的結果判為惡性；如SWE三個值有一個為良性，則SWE+CEUS聯合診斷的結果仍判斷為良性。

圖2 超聲多模態成像診斷FLLs

圖3 超聲多模態成像診斷FLLs

2 結 果

對納入研究的85例患者所含有的150個FLLs進行二維超聲、CEUS及SWE檢查。其中10例患者的21個FLLs因SWE檢查過程中不能獲取無馬賽克且充滿取樣框1/2以上范圍的圖像而排除研究，最后，75例患者的129個FLLs納入統計，其中男性43名，女性32名，平均年齡(52.09±12.47)歲，包括良性病變51個，惡性病變78個。

SWE結果顯示惡性病變楊氏模量參數E-max、E-mean、E-min的平均值大于良性病變楊氏模量平均值，且良惡性病變平均楊氏模量值之間差異有統計學意義(P<0.05，表1)。E-max及E-mean單獨診斷FLLs良惡性的AUC值大于CEUS單獨診斷(Pmax=0.797，Pmin=0.050)，E-min單獨診斷的AUC值小于CEUS單獨診斷(P=0.774)(表2、圖4)，差異均無統計學意義。SWE+CEUS聯合診斷FLLs良惡性的AUC值大于CEUS和SWE三個參數單獨診斷，差異有統計學意義(表2、圖4)。

表1 良惡性FLLs的E-max、E-mean及E-min值

表2 常規超聲、CEUS、SWE不同楊氏模量值、CEUS+SWE診斷FLLs的價值

圖4 各種超聲成像方式診斷FLLs的ROC曲線

3 討 論

FLLs的發現率隨影像技術的發展不斷增高，FLLs有良惡性之分，包含許多不同的種類，不同的FLLs有各自的治療方式和預后，區別較大。肝癌是典型的惡性FLLs，我國肝癌的發病率及死亡率均居惡性腫瘤的前列[11]，而早期診斷和治療被認為是提高生存率和改善預后的有效方式[12]，因此，早期判斷檢出的FLLs的良惡性非常重要。在FLLs良惡性的診斷中，影像檢查是較重要的一步，其包括CT、MRI、超聲等。超聲檢查作為其中一種影像檢查方式有著不可替代的作用。

常規超聲由于具有方便、價格低、無輻射的優點被推薦為肝癌篩查的首選檢查。但是常規超聲僅根據病灶形態、邊界、內部及后方回聲和彩色多普勒血流特點來鑒別FLLs類型。具有典型常規超聲聲像圖特征的FLLs雖然可以通過前述特點判斷良惡性。但大部分FLLs的常規超聲聲像圖特征沒有特異性，且各類型及良惡性結節的聲像圖特征之間存在交叉，所以鑒別FLLs類型時常規超聲局限性較大，有學者使用常規超聲鑒別94例FLLs的類別得出結論為：二維超聲對HCC、原發性膽管細胞癌(cholangiocellular carcinoma，CCC)、轉移性肝癌、血管瘤、肝臟FNH、硬化結節、不均勻脂肪肝的診斷準確性分別為：84.61%、40.00%、10.00%、75.00%、33.33%、60.00%、50.00%[13]。另一項研究也表明在鑒別FLLs良惡性時，常規超聲的準確性、特異性、敏感性僅分別為75.6%、75.0%、75.9%[9]。本研究結果發現，常規超聲鑒別FLLs良惡性的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值、準確性分別為69.2%、68.6%、77.1%、59.3%、69.0%，不能滿足精準醫療的要求。

超聲造影的出現改善了超聲診斷FLLs準確性低的現狀。在Mansour等[14]的研究中，CEUS診斷FLLs良惡性的敏感性為94.2%、特異性為88.9%、準確性為92.3%。在Hohmann等[15]的研究中發現，CEUS將診斷的敏感性、特異性及準確性分別從常規超聲的66%、54%、50%提高到96%、76%、72%。有學者研究兒童FLLs的CEUS檢查，其特異性為98.0%，陰性預測值為100%，研究中沒有出現造影劑導致的副反應[16]。對于橫斷面檢查(CT或MRI)診斷不明確的FLLs，CEUS診斷的準確性和特異性分別為92%和98%[17]。本研究結果發現，CEUS診斷FLLs的敏感性為97.4%、特異性為86.3%、陽性預測值為91.6%、陰性預測值為95.7%、準確性為93.02%，診斷效能明顯優于常規超聲(P<0.001)。

SWE是新的超聲成像技術，在FLLs的研究中逐漸增多，對FLLs類型及良惡性的鑒別有一定優勢[18]。2013年Guibal等[19]的研究發現SWE可在一定程度上鑒別FNH和肝細胞腺瘤，以及鑒別CCC和HCC。在Tian等[20]的研究中對FLLs和鄰近肝實質的E-max值進行對比，發現兩者之間的差異對鑒別FLLs良惡性有益。本研究的結果顯示SWE鑒別FLLs良惡性的能力明顯高于常規超聲。但是我們的研究同樣也顯示良惡性FLLs楊氏模量值之間存在交叉，所以SWE單獨用于診斷FLLs良惡性存在誤差。

臨床診斷可以聯合使用2種或2種以上技術以提高診斷的整體效果，當利用兩種或兩種以上超聲檢查技術成像時，稱為多模態超聲成像，目前關于多模態超聲的研究主要集中在甲狀腺、乳腺、淋巴結等，主要是國內研究[21-23]，在肝臟局灶性病變中的應用較少。宋毅等利用SWE和CEUS聯合診斷FLLs，發現SWE聯合CEUS診斷FLLs良惡性的價值最高，在臨床應用中SWE可作為輔助CEUS診斷FLLs良惡性的方[24]。本研究用SWE+CEUS聯合診斷FLLs良惡性，其AUC為0.942，靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值及準確率分別約96.2%、98.0%、98.7%、94.3%、96.9%，明顯大于E-max、E-mean、E-min及CEUS單獨診斷，故聯合方法或有助于提高診斷效能。

本研究的局限性：納入的樣本數量有限；由于診斷的特殊性部分結節未使用活檢結果作為金標準。

綜上所述，CEUS及SWE能有效鑒別FLLs良惡性，診斷效能明顯優于常規超聲，相比單純SWE或CEUS診斷，SWE+CEUS聯合診斷的AUC、靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值及準確率最高，SWE+CEUS聯合診斷能進一步提高超聲對FLLs良惡性鑒別的診斷效能。

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