膀胱浸潤性尿路上皮癌部分亞型的臨床病理特征分析*

李曾，毛頓，廖洪，謝洪平，陳麗，吳毅，肖英明，楊盛柯，鐘磊，周術(shù)奎，陳勇吉

610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 泌尿外科

尿路上皮癌(urothelial carcinoma,UC)是膀胱癌最常見的組織學(xué)類型，近年研究發(fā)現(xiàn)，膀胱浸潤性UC尚存在許多變異亞型，2016版WHO泌尿男生殖系統(tǒng)腫瘤分類中描述了12種亞型，這些亞型的診療及預(yù)后與典型UC均存在較大差異[1]，具有高分級高分期、進(jìn)展迅速、復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率高以及預(yù)后差的特點(diǎn)。本研究收集了我院2008年至2017年收治的54例膀胱浸潤性UC部分亞型患者的臨床資料，對各亞型的臨床病理特征和治療預(yù)后等進(jìn)行了回顧性分析，以提高對膀胱浸潤性UC各亞型的診療認(rèn)識。

1 對象與方法

1.1 病例收集

查閱我院2008年至2017年病理庫中1 525例膀胱癌患者的病歷資料，以2016版WHO泌尿男生殖系統(tǒng)腫瘤分類中對膀胱浸潤性UC各種亞型(包括伴鱗狀分化、伴腺性分化、伴滋養(yǎng)葉分化、微乳頭狀、巢狀、微囊狀、淋巴上皮瘤樣、淋巴瘤樣、肉瘤樣、漿細(xì)胞樣、伴巨細(xì)胞、未分化等)的描述為依據(jù)進(jìn)行篩選，共收集到符合條件的膀胱浸潤性UC各亞型病例54例。

1.2 研究方法

收集54例患者的臨床資料(發(fā)病年齡、性別、腫瘤位置、大小、分期)，病理結(jié)果(病理類型、分級)，治療方案和轉(zhuǎn)移及生存情況等，回顧性總結(jié)分析其臨床病理特征和治療及隨訪預(yù)后。

1.3 隨訪

54例患者均建有隨訪表，均有電話、門診復(fù)查等方式對患者的預(yù)后生存情況進(jìn)行的隨訪記錄，隨訪內(nèi)容包括患者的生存時間、生存狀況及后續(xù)治療等，隨訪起始時間以診斷明確為起點(diǎn)，死亡或失訪為終點(diǎn)，存活按截尾數(shù)據(jù)處理。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，生存數(shù)據(jù)分析使用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素分析，并采用Log-rank檢驗(yàn)比較，總體存活率計算從患者診斷到死亡或最后失訪的日期，P< 0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床病理特征

54例患者中男性47例(87.0%)，女性7例(13.0%)，男女比約為6.7∶1，男性占絕大多數(shù)，年齡39～94歲，平均(67.3±13.2)歲。其中伴鱗狀分化亞型患者的發(fā)病年齡最大，平均(71.7±14.8)歲，肉瘤樣亞型患者的發(fā)病年齡最小，平均(57.6±18.2)歲。10例既往有膀胱癌病史， 1例有腎盂癌病史，1例有胃腸外間質(zhì)瘤病史，1例有睪丸精原細(xì)胞瘤病史，1例有家族史。具體亞型分類：伴鱗狀分化19例(35.2%，其中2例合并前列腺癌)，伴腺性分化20例(37.0%)，兩者占絕大多數(shù)(72.2%)，其他亞型較罕見：微乳頭亞型7例(13.0%)，未分化亞型4例(7.4%)，肉瘤樣亞型3例(5.6%)，漿細(xì)胞樣亞型1例(1.9%)(圖1)。低級別9例(16.7%)，高級別45例(83.3%)。根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟2002年公布的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)分期，Ⅱ期所占比例最高(48.1%)，Ⅰ期(24.1%)和Ⅲ期(20.4%)相近，Ⅳ期比例最少(7.4%)，見表1。10例(18.5%)診斷時已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中伴鱗狀分化3例，伴腺性分化3例，微乳頭亞型2例，肉瘤樣亞型1例，未分化亞型1例，均無遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移。

圖1 膀胱浸潤性尿路上皮癌部分亞型病理特點(diǎn)(HE染色×100)

表1 54例患者的臨床病理特征

2.2 治療情況

54例患者中共有23例(42.6%)行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)+膀胱灌注化療(其中3例+放療)，1例(1.9%)行TURBT+全身化療+放療；8例(14.8%)行膀胱部分切除術(shù)(partial cystectomy, PC)(其中4例+全身化療)；21例(38.9%)行根治性膀胱全切術(shù)(radical cystectomy, RC)(其中10例+全身化療)；1例(1.9%)行單純?nèi)砘?，見?。行RC患者臨床分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期10例(其中Ⅱa期9例，Ⅱb期1例)，Ⅲ期6例(其中Ⅲa期2例，Ⅲb期4例)，Ⅳ期3例，低級別1例，高級別20例，見表3。全身化療采用GC方案(吉西他濱+順鉑，21 d 1周期)，共4個周期。

表2 54例患者的治療方法

表3 21例患者行RC的情況

2.3 生存預(yù)后

54例患者均有完整的隨訪資料，隨訪時間3～85月，平均(23.7±19.4)月。21例(38.9%)患者存活，其中20例無腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，1例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，最終有33例(61.1%)患者死亡，其中伴鱗狀分化組12例，伴腺性分化組10例，其他亞型組11例。平均總生存時間(overall survival, OS)為(33.5±4.2)個月，中位OS為25.0個月，總體預(yù)后較差(圖2)。伴鱗狀分化組(19例)患者平均OS為(32.2±7.8)個月，中位OS 為16.0個月；伴腺性分化組(20例)患者平均OS為(46.6±3.1)個月，中位OS 為44.0個月；其他亞型組(15例)平均OS為(12.4±2.1)個月，中位OS為10.0個月(圖3)。

圖2 54例患者的總生存情況

圖3 各組亞型患者的生存曲線

3 討 論

UC是膀胱癌最多見的類型，占90%以上，近年研究發(fā)現(xiàn)尿路上皮具有多種異向分化能力，有伴鱗狀分化、伴腺性分化、伴滋養(yǎng)葉分化、微乳頭狀、巢狀、微囊狀、淋巴上皮瘤樣、淋巴瘤樣、肉瘤樣、漿細(xì)胞樣、伴巨細(xì)胞、未分化等多種亞型，約占UC的15%，臨床上較少見，均屬于UC的侵襲性亞型，其中以伴鱗狀分化和伴腺性分化較常見。這些亞型可單獨(dú)存在，亦可混合存在，常與UC同時存在，具有獨(dú)特的組織學(xué)形態(tài)和生物學(xué)行為，較典型UC具有更強(qiáng)的侵襲性及更差的預(yù)后，故充分認(rèn)識這些亞型具有重要的臨床診療意義。

鱗狀分化是指癌組織中存在細(xì)胞間橋和/或角化，與腫瘤的分級和分期呈正相關(guān)，最常見，約占高級別UC的20%，在活檢或經(jīng)尿道電切標(biāo)本中提示存在局部進(jìn)展，與人乳頭狀瘤病毒感染無關(guān)，可降低腫瘤對膀胱內(nèi)卡介苗灌注和化療的敏感性。腺性分化是指腫瘤內(nèi)存在真性的腺性成分，而不包括因壞死或人為現(xiàn)象引起的假腺樣區(qū)以及出現(xiàn)含有胞質(zhì)內(nèi)黏液的細(xì)胞，亦較常見，約占UC的6%～18%。鱗狀分化、腺性分化需與原發(fā)或轉(zhuǎn)移性鱗癌、腺癌等鑒別，預(yù)后較單純UC差，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率高，且對單純放化療反應(yīng)差，需行RC等積極治療。但亦有研究顯示，雖然具有鱗狀或/和腺性分化的UC較單純UC侵襲性更強(qiáng)，分期更晚，但根治術(shù)后的預(yù)后與相同分期的單純UC相比未見明顯差異[2]。

微乳頭亞型類似于卵巢漿液性乳頭狀癌，為高級別UC，占原發(fā)性膀胱腫瘤的大約0.01%，發(fā)病年齡26～95歲，平均72歲，男女比為2.8∶1[3]。微乳頭可表現(xiàn)為兩種不同的形態(tài)學(xué)特征：1)表現(xiàn)為以血管為軸心的纖細(xì)乳頭和纖維狀結(jié)構(gòu)，橫截面呈現(xiàn)腎小球樣外觀，常出現(xiàn)在腫瘤的表面；2)典型的浸潤部分由瘤細(xì)胞構(gòu)成小巢狀或纖細(xì)的乳頭狀，細(xì)胞團(tuán)內(nèi)常見小的薄壁管腔，也可為實(shí)心團(tuán)狀，中心缺乏纖維血管軸心，包含在類似于淋巴間隙的組織收縮裂隙中，極易誤診為脈管內(nèi)癌栓。微乳頭型成分中人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)，CA125的過度表達(dá)或擴(kuò)增也較傳統(tǒng)的UC更常見[4]。通常是高分級和高分期，大部分為肌層浸潤伴隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且伴隨原位癌，淋巴血管受侵是一個不良預(yù)后指標(biāo)，也可表現(xiàn)為低級別形態(tài)，但仍具有較高的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力，預(yù)后差。需與轉(zhuǎn)移性卵巢漿液性乳頭狀癌、乳腺和肺微乳頭癌、膀胱原發(fā)性低分化腺癌等鑒別。早期行RC是最適合的治療策略，包括非肌層浸潤，而化療和放療并不影響疾病的進(jìn)程，新輔助化療亦不能使患者生存獲益，不推薦行新輔助化療，特別是在缺乏淋巴血管受侵時。盡管某些T1期微乳頭亞型患者可能對卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin,BCG)膀胱灌注有效，但總體預(yù)后不佳，只有早期RC可以降低進(jìn)展的風(fēng)險，改善生存，早期行RC的患者較之最先行BCG治療的患者有較好的生存(5年疾病特異生存率為100%vs60% )，而早期試圖通過BCG治療保留膀胱的患者，復(fù)發(fā)，進(jìn)展和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為75%、45%和35%，而在病情進(jìn)展后再行根治手術(shù)的患者預(yù)后尤其差，5年疾病特異生存率僅有24%[5]。而據(jù)SEER人群統(tǒng)計，在30.6%接受了根治性或部分膀胱切除術(shù)的患者中，1、3和5年總體生存率分別為84.5%、57.3%和42.3%[3]。具有微乳頭型成分的UC，大多數(shù)患者可出現(xiàn)固有肌層浸潤，5年腫瘤生存率只有25%，較普通型UC較差[6]。微乳頭UC的高HER2陽性率提示HER2靶向治療可能是潛在的治療方向[7]。

肉瘤樣亞型罕見，約占膀胱腫瘤的0.6%[1]，是同時具有上皮和間葉分化形態(tài)和免疫組化特征的雙相性惡性腫瘤，伴或不伴異源成分，多發(fā)生于老年人(中位年齡70歲)，男女發(fā)病比例為3∶1[8]。形態(tài)學(xué)和免疫表型均顯示肉瘤分化，包括骨肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤等[9]，需與膀胱肉瘤、UC伴間質(zhì)骨、軟骨化生或其他假肉瘤樣間質(zhì)反應(yīng)等鑒別。研究結(jié)果顯示其具有高級別、高侵襲性的特點(diǎn)，早期易廣泛轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差；1年、5年生存率遠(yuǎn)低于膀胱癌總體生存率；不同手術(shù)方式對患者總生存期沒有影響，平均生存時間約14個月，即使接受了根治性膀胱切除術(shù)的患者5年特異性生存率也僅為20.3%，伴有異源性成分時預(yù)后更差[10]。腫瘤分期是影響患者預(yù)后的最主要因素[11]。最有效的治療方式尚存爭議，比較傾向于行膀胱根治性切除術(shù)[12]，對放化療反應(yīng)不敏感，建議T1期就選擇根治性膀胱切除術(shù)，根治性切除術(shù)與PC 2年生存率分別為52%和14%[13]。但有學(xué)者[14]對1例兒童膀胱肉瘤樣癌患者采用化療+手術(shù)+放療，效果較好，術(shù)后70個月患兒仍無瘤生存。端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)基因有望成為治療的新靶點(diǎn)[15]。未分化亞型包括如小細(xì)胞癌等，具有神經(jīng)內(nèi)分泌表型，常與普通UC共存。臨床極罕見，發(fā)病年齡36～85歲(中位年齡66歲)，男女比為3.3∶1，32 %為純小細(xì)胞癌，68%含有其它類型癌(如UC、腺癌、肉瘤樣癌)，66%的患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。需與轉(zhuǎn)移癌、淋巴瘤、漿細(xì)胞樣癌等鑒別。通常分期高、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差，p16陽性表達(dá)對膀胱小細(xì)胞癌亞型的診斷可能具有潛在應(yīng)用價值[16]，治療原則同小細(xì)胞肺癌相似，單純手術(shù)或放療、化療效果差，根治性手術(shù)聯(lián)合放化療可提高療效[17]。

漿細(xì)胞樣亞型罕見，分子水平的特點(diǎn)是存在E-cadherin(CDH1) 的編碼基因突變和缺乏鈣黏蛋白表達(dá)，約占浸潤性UC的2.3%～3.1%。多發(fā)生于老年患者，平均年齡65歲，男性多于女性[18]。組織學(xué)特征為：比例不同的圓形或橢圓形腫瘤細(xì)胞存在于疏松或黏液樣的基質(zhì)中，胞漿嗜酸性或透亮，核大、深染偏位，似漿細(xì)胞，核位于一端呈印戒細(xì)胞樣形態(tài)，部分區(qū)域細(xì)胞胞質(zhì)呈空泡狀，有或沒有細(xì)胞內(nèi)黏液蛋白，但缺乏細(xì)胞外黏液蛋白。彌漫浸潤黏膜固有層和肌層，脈管內(nèi)可見癌栓，常伴有高級別UC成分。20%的患者早期沒有發(fā)現(xiàn)膀胱新生物，僅見膀胱黏膜粗糙，壁增厚、變硬。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)72%，高于其他亞型[19]。腫瘤呈浸潤性生長，具有高度侵襲性，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 ， 患者在出現(xiàn)臨床癥狀時基本均為T3期或T4期，檢測 CA199和E-cadherin對臨床評估疾病進(jìn)展和預(yù)后有一定幫助[19]，CD138 并非特異性標(biāo)記物[20]。需與原發(fā)于膀胱的低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌( CD56、Syn陽性) 、惡性黑色素瘤( S-100 陽性) 、橫紋肌肉瘤( Desmin、MyoD-1陽性)及來源于胃腸道的轉(zhuǎn)移性印戒細(xì)胞癌進(jìn)行鑒別診斷( GATA-3 陰性、CDX-2 陽性)[21]。治療上普遍采用根治性手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療，新輔助化療能使80%的患者腫瘤分期有所下降，但生存率與單純手術(shù)者無明顯差異，長期生存者罕見，HER2可能是漿細(xì)胞樣UC的一個潛在治療靶點(diǎn)。

巢狀亞型少見，約占浸潤性UC的0.3%，發(fā)病年齡從46～89歲，平均年齡為67.7歲，癥狀無特殊。組織學(xué)表現(xiàn)首要的鏡下的特點(diǎn)為增生紊亂的尿路上皮形成分散的擁擠細(xì)胞巢。其變異的特征有小管、微囊形成和大巢狀結(jié)構(gòu)等，細(xì)胞核不典型性輕甚至缺乏,病變基底部可見較輕程度的細(xì)胞學(xué)不典型性,而且在腫瘤與間質(zhì)界面常可見到腫瘤不規(guī)則的浸潤。間質(zhì)通常為黏液樣,局灶有促纖維反應(yīng)或缺乏間質(zhì)反應(yīng)。免疫組化通常Ki67、CK20、P53等陽性。侵襲性強(qiáng)、診斷時病理分期較晚，預(yù)后差，但在分期階段與單純型UC匹配時,并沒有增加腫瘤復(fù)發(fā)率及不良存活率[22]。目前的治療方式仍以TURBT和根治性膀胱切除術(shù)為主,預(yù)后不佳。新輔助化療或輔助化療可能提高患者生存時間，但需要更多病例報道及隨機(jī)對照研究[23]。需與旺熾增生的Von Brunn巢、內(nèi)翻性乳頭狀瘤、腎源性腺瘤等鑒別。其他還有如伴巨細(xì)胞、淋巴上皮瘤樣[24-25]等亞型，臨床更罕見，均具有惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差的特點(diǎn)。

本組患者發(fā)病年齡39～94歲，平均(67.3±13.2)歲，以鱗狀分化患者發(fā)病年齡最大[平均(71.7±14.8)歲]，肉瘤樣亞型患者發(fā)病年齡最小[平均(57.6±18.2)歲]。男女比例約6.7∶1，與普通UC相比，男性占絕大多數(shù)的特點(diǎn)更明顯。其中鱗狀分化和腺性分化兩種亞型占據(jù)絕大部分(72.2%)，其他亞型較罕見，與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道數(shù)據(jù)相符。83.3%的病例為高級別，75.9%的病例診斷時臨床分期為Ⅱ期以上，均體現(xiàn)了膀胱浸潤性UC各變異亞型惡性程度高、發(fā)現(xiàn)時病情偏晚的特點(diǎn)。在患者治療方法的選擇上，涉及TURBT、膀胱部分切除術(shù)、根治性膀胱全切術(shù)、膀胱灌注化療、全身化療、放療等多種手段，但其中只有21例(38.9%)患者采用了根治性膀胱全切術(shù)，這種情況的出現(xiàn)即可能是由于患者病情本身和患者治療選擇意愿以及主診醫(yī)生治療考慮傾向等多方面的因素，但同時也反映出對膀胱浸潤性UC各變異亞型特點(diǎn)本身認(rèn)識的不足以及治療規(guī)范性、統(tǒng)一性的欠缺。在經(jīng)過平均近2年的隨訪時間后，我們可以發(fā)現(xiàn)雖然診斷時只有10例(18.5%)患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，沒有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，但最終卻有超過一半(61.1%)的患者死亡，中位OS只有25.0月，揭示UC的這些變異亞型具有病情進(jìn)展快、總體預(yù)后不佳的疾病特點(diǎn)。

綜上，膀胱浸潤性UC各變異亞型臨床少見，部分亞型較罕見，需要在病理報告中特別注明，這對選擇治療方案及判斷預(yù)后有著重要意義。診斷時多屬于高分級和高分期，惡性程度高，易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，早期行RC結(jié)合化療等綜合治療并積極探索新的治療模式是必要的。膀胱浸潤性UC各亞型的臨床病理特點(diǎn)及其發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制還有待未來多中心大樣本的進(jìn)一步研究，病理科和泌尿科醫(yī)師均應(yīng)提高對這些亞型的認(rèn)識，以便選擇最佳的個體化治療方案。

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