復發性阿弗他潰瘍心理因素生物標志物研究進展

劉倩利，雷建華，武云霞,

復發性阿弗他潰瘍(recurrent aphthous ulcer, RAU)，也稱復發性阿弗他性口炎(recurrent aphthous stomatitis, RAS)，在人群中的發病率較高，為10%～25%，其病癥為出現在口腔黏膜上的單一或多個潰瘍[1]。RAU癥狀典型，具有復發性，癥狀輕者數月或數年發作1次，癥狀重者發作連續，發作間歇期短至1～2 d或者無間歇期。潰瘍發作時影響患者的飲食、言語和情緒，給日常生活和工作帶來諸多不便[2]。

RAU的發病機制尚無準確定論，目前認為是多種復雜因素綜合作用致病，但其與心理因素的關聯不容忽視[3]。心理應激因素調動人體的四大系統，包括內分泌系統、自主神經系統、中樞神經系統和免疫系統，最終作用于身體的各個器官，產生相應的軀體癥狀誘發心身疾病。心身疾病的分類參照美國心理生理障礙學會最新標準，其中口腔類心身疾病包括RAU[4]。當前的研究認為，RAU患者機體長期經歷慢性疼痛，心理應激因素作用于機體，使其短期或長期處于應激狀態。而當心理應激因素作用于機體，調動機體各個器官發生應激反應時，免疫系統、交感-腎上腺髓質系統(sympathetic adrenomedullary system，SAS)和下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA軸)會被調動激活，其相應產生的類激素及激素、細胞因子和酶(蛋白質)等物質的性質，包括其生物活性、數量及種類會隨之變化，壓力應激水平的評估可選擇這些物質作為生物標志物來衡量[5]。

現國內外關于心理因素對RAU的研究多傾向于主觀量表的評估，其中包括全球口腔健康評級指標(global oral health assessment index，GOHAI)、焦慮自評量表(self-rating anxiety scale，SAS)、抑郁自評量表(self-rating depression scale，SDS)、大五人格量表(neuroticism extraversion openness，NEO)[6-7]等，Nadendla等檢測RAU患者及健康對照組(各30例)的唾液組成，且用主觀量表即漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scalehama，HAS)評估兩組的精神焦慮的數值，結果表明，對比對照組唾液組成及HAS數值，RAU患者唾液內皮質醇含量和HAS數值明顯偏高，提示評估心理因素的主觀量表與RAU患者心理因素客觀生物標記物存在相關關系[8]。但目前國內外關于傳統的主觀量表與客觀生物標記物的相關性論述相對較少，且鮮見對于RAU心理因素生物標記物的研究，本文將心理因素與RAU發生、發展間的關系及其可能存在的生物標記物作一綜述。

1 神經系統標志物

1.1 血漿兒茶酚胺類物質

隨著當今社會經濟的快速發展，現代人生活壓力巨大,機體長期或短期處于心理應激狀態，心理應激因素作用于機體并調動HPA軸。其中，當機體處于應激狀態時，HPA軸發揮關鍵作用。機體處于應激反應時，HPA軸和交感神經系統(SNS)被激活,此時，腎上腺髓質釋放更多的兒茶酚胺，腎上腺皮質釋放糖皮質激素[9]。神經遞質兒茶酚胺壓力狀態時分泌增加，因此又被稱作“壓力激素”。“壓力激素”兒茶酚胺會影響交感神經系統的α、β受體，且通過興奮α、β受體，作用于機體各組織器官。通常而言，神經遞質兒茶酚胺是指多巴胺(dopamine，DA)、腎上腺素(adrenaline，A)和去甲腎上腺素(noradrenaline，NA)。這些神經遞質長期或短期作用于機體的各組織和器官時，會誘發各種口腔類心身疾病，包括RAU[10]。研究表明，當機體處于慢性應激狀態時，卵巢兒茶酚胺含量分泌增加，卵巢疾病包括卵巢腫瘤的發生率隨之上升[11]。也有學者指出，當機體患有腫瘤時，即會產生過量的神經遞質兒茶酚胺，此時血漿多巴胺及腎上腺素分泌異常[12]。癌癥患者有許多的全身癥狀和很高的心理壓力。盡管RAU患者也有心理壓力，但是與嚴重的全身性疾病(例如腫瘤)相比，RAU患者僅具有局部潰瘍復發和疼痛的癥狀，而沒有全身性癥狀。洪晨等[13]研究發現，對比血漿兒茶酚胺類物質在健康人群和在RAU患者人群的含量，RAU患者即實驗組的血漿腎上腺素的分泌明顯升高，說明誘發RAU的諸多因素中存在心理應激因素，機體兒茶酚胺類物質的分泌與心理應激因素密切相關，因此，血漿兒茶酚胺類物質可作為有效生物標志物來評估RAU患者心理壓力和應激狀態，也可用于評估其他很多與心理應激有關的疾病。同時，監測RAU心理狀態時，血漿兒茶酚胺類物質的分泌含量可作為重要的參考。

1.2 唾液α-淀粉酶

唾液α-淀粉酶不是從血液擴散到唾液中去的，而是一種由腮腺和下頜下腺中的漿液性腺泡細胞產生的酶。它是由交感和副交感神經支配生成的，且它的分泌與唾液的流速無關，與唾液皮質醇的濃度變化無關，與去甲腎上腺素的濃度和交感神經活性相關[5,14]。也有學者指出唾液α-淀粉酶的分泌與壓力應激反應有關，在壓力反應(如焦慮、抑郁等負面情緒)下其濃度會增加[15]。Kunikullay等[16]研究表明，對比健康對照組，試驗組RAU患者群唾液α-淀粉酶活性明顯升高，且數據具有統計學意義，試驗表明RAU患者因患RAU，其口腔黏膜長期或者短期處于疼痛狀態，而由于慢性疼痛，機體長期或短期處于應激狀態，機體為應對應激反應調動交感神經和副交感神經，唾液α-淀粉酶分泌顯著上升。研究發現，當機體處于壓力應激狀態下時，唾液中α-淀粉酶與唾液皮質醇的分泌都會增加，但唾液中α-淀粉酶的含量增加幅度更大，且就潛伏期而言，皮質醇明顯長于唾液α-淀粉酶[17]。結果表明，機體處于心理應激狀態下時，唾液α-淀粉酶分泌明顯增加，而唾液α-淀粉酶的變化幅度和敏感度均高于皮質醇。因此可以考慮將唾液α-淀粉酶作為一種可靠的應激生物標志物，評估RAU患者壓力應激等負性情緒。同時，在RAU患者心理因素研究中，可將唾液α-淀粉酶作為重要參考。

2 免疫系統標志物

2.1 炎癥細胞因子

大量證據表明[18]，HPA軸的表達受白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)分泌的影響，并誘導分泌糖皮質激素、促腎上腺皮質激素以及促腎上腺皮質激素釋放激素，且糖皮質激素受體的敏感度也會被降低。有學者指出，HPA軸是抑郁癥最可靠的生物標記之一，它的失調是IL-1參與抑郁癥的物質基礎[19]。白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)參與抗原特異性炎癥反應和免疫反應，在調節疼痛特別是慢性疼痛中，IL-6發揮關鍵作用。此外，IL-6還與應激和抑郁有關[20]。有學者指出，焦慮壓力等心理應激因素與RAU密切相關[21]，因此，此研究也支持了關于Najafi等[22]的研究結果，提示試驗組RAU患者中血清轉運蛋白多態性頻率增加，血清轉運蛋白分泌增加與焦慮相關。Izakovicova-Holla等[23]研究強調當人格特質屬于低開放性的時候，存在極大概率使人們長期或短期處于不利的社會條件中，從而導致與壓力相關的標志物(例如IL-1和IL-6)發生變化，其中在RAU患者中，IL-1的表達較IL-6高。因此，RAU患者口服抗生素后癥狀有一定的緩解，但國內外對炎性因子影響RAU患者焦慮及抑郁心理的具體作用機制仍需進一步深入探討。

2.2 分泌型免疫球蛋白A

唾液是一種天然的防御屏障，唾液中的免疫球蛋白是第一道防線，它可以阻止微生物的入侵和繁殖，以此來預防疾病的感染和發生。唾液分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)的數值也可以作為評估口腔黏膜健康狀態的指標[24]，其能抵擋細菌等病原體的入侵和種植，幫助維持口腔表面的完整性[25]。sIgA還可以阻止抗原在口腔黏膜中的滲透，一旦sIgA功能不完善，人體就會產生相應的疾病[26]。王屹等[27]研究發現實驗組輕型RAU患者的焦慮、抑郁數值顯著升高，sIgA分泌顯著下降，結果顯示實驗組輕型RAU患者焦慮、抑郁評分與sIgA分泌水平呈負相關，提示實驗組輕型RAU患者由于長期或短期帶有焦慮、抑郁等負性情緒，機體處于應激狀態，其中應激反應調動機體各器官系統會引起sIgA分泌水平顯著降低，并且當唾液中sIgA水平降低時，機體也可通過情緒波動間接降低應激的適應性。有學者研究指出，在機體的防御功能中，sIgA發揮重要作用，目前已被認為是一種可靠的定量指標，可以代表機體在壓力(如疼痛和焦慮)下的內分泌系統變化[28]。然而也有學者研究分析實驗組RAU組和健康對照組之間唾液sIgA的濃度，結果表明，與健康對照組相比，實驗組RAU患者中sIgA分泌明顯升高[29]。因此，仍需進一步研究唾液sIgA在口腔黏膜炎癥性疾病的發病機制和臨床過程中的確切表現。

3 內分泌系統標志物

3.1 皮質醇

唾液比血清具有可靠優勢，方便提取標本，可重復性高，且由于機體分泌的唾液皮質醇水平與血清游離皮質醇分泌水平密切相關，因此，一般而言可以通過評估唾液皮質醇分泌水平來衡量血清游離皮質醇分泌水平[2]。皮質醇可作為一個評估HPA系統在應激反應中的生物活性的指標，是因為糖皮質激素皮質醇由腎上腺皮質束區調節分泌，并且皮質醇的分泌受HPA軸的調節。當人體處于應激狀態時，機體調動腎上腺皮質束區，激活HPA軸，其中促腎上腺皮質激素釋放激素由下丘腦最高中樞分泌，促腎上腺皮質激素由垂體分泌，促腎上腺皮質激素作用于腎上腺皮質分泌皮質醇[30]。當機體處于焦慮、抑郁等壓力應激狀態時，往往同時伴隨著皮質醇的異常分泌以及HPA軸應激反應的非適應狀態[31]。有研究表明，實驗組RAU患者焦慮抑郁評分越高，唾液皮質醇分泌水平隨之升高[32]。也說明RAU多種致病因素中，精神障礙類致病因素例如焦慮、抑郁與其相關。Polat等[21]報告顯示，實驗組RAU患者唾液中皮質醇分泌水平數值結果具有統計學意義，且當機體血紅蛋白缺乏狀態糾正后，唾液中皮質醇分泌水平也相應恢復正常，但目前研究提示并不清楚在RAU發病過程中HPA軸的失調機制。因此，皮質醇可以用作評估RAU患者的心理壓力和壓力狀態的有效生物標志物，包括與心理壓力有關的其他疾病。同時，皮質醇可以作為監測RAU的重要觀察點。

3.2 脫氫表雄酮

研究認為，在機體應激反應中最常見的生物標志物是皮質醇，但皮質醇的分泌會隨著晝夜節律的變化而變化，所以通常很難準確衡量應激反應下HPA軸的變化。目前，越來越多的實驗研究證實了在壓力應激反應中脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone, DHEA)發揮重要作用。類固醇激素脫氫表雄酮是由腎上腺皮質分泌的，它在糖脂代謝、情緒反應和免疫過程中發揮獨特的功能。DHEA是皮質醇的內源性拮抗劑，是調節精神和行為狀態的內源性因子。DHEA可在唾液、血液和尿液等細胞外液中檢測到[33]。同理而言唾液比血清方便提取標本，可重復性高，可靠性高，且由于機體分泌的DHEA水平與血清游離DHEA分泌水平密切相關，因此，可以通過評估唾液DHEA分泌水平來衡量血清游離DHEA分泌水平[30]。Gundlach等[34]研究證實，在實驗組RAU患者和健康對照組之間，唾液皮質醇和DHEA水平呈相似比例的升高，這表明評估RAU患者心理壓力及應激狀態，DHEA和唾液皮質醇均可。DHEA還會進一步演變為脫氫表雄酮硫酸鹽(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEA-S)，在機體中DHEA-S較DHEA分泌更多，是因為脫氫表雄酮的清除速度慢，生物半衰期更長。DHEA和DHEA-S敏感度高，是腎上腺皮質系統中分泌最多的激素。除非特殊說明，以下統稱為DHEA-S。因此，在RAU的病情監測過程中，DHEA-S可作為重要觀察點。

3.3 皮質醇/DHEA-S

HPA軸作為應激反應的內分泌臂，在免疫、注意力和認知等方面都發揮關鍵作用。在機體應激反應中，DHEA-S與皮質醇相互拮抗，因此二者形成正負調控，研究表明可將皮質醇與DHEA-S的比值作為評估應激反應下HPA軸改變的標志物。監測皮質醇與DHEA-S的比值替代了傳統的單獨檢測皮質醇和DHEA-S的方法。相反，通過考慮這兩種激素的相對濃度假設一個更敏感的HPA軸功能指數和相關的精神病理風險指數是可取的[35]。Lennartsson等[36]研究表明，與低壓力狀態相比，經歷長期壓力或長期處于壓力應激狀態的成年人，其血清DHEA-S水平顯著降低，皮質醇/DHEA-S比值顯著升高。Vandana等[37]研究顯示，傳統的治療方法再加適度的心理暗示對于RAU的治療效果可能更佳。在臨床上，評價RAU與負性情緒的關系可以通過檢測皮質醇、DHEA-S和皮質醇與DHEA-S比值。考慮到國內外對不同人群RAU患者的皮質醇和DHEA模式的研究采用不同的方法、非統一的應激量表，不一致的潰瘍分期評價等，所以具體機制及結論仍需進一步論證。

4 小 結

研究表明，除上述生物標志物外，評估RAU等心身疾病應激水平的生物標志物還包括淋巴細胞總數及其亞群T細胞、B細胞以及自然殺傷細胞等[38]。總之，在日常臨床診療中，臨床醫生應該更加注重心理健康和身體健康之間的關系，并考慮將心理障礙的治療作為常規治療模式的補充。目前，國內外對于RAU心理因素的生物標志物的研究仍然較少。如若能夠找到更多RAU心理因素的相關生物標志物，學術界就可以從分子水平探討RAU的發病機制，為RAU的臨床診斷和治療提供新的依據和思路。