中藥治療特發性肺纖維化系統評價/Meta分析的再評價＊

王 露，張海龍，2＊＊，張 東，郭 雯，李建生

(1.河南中醫藥大學呼吸疾病中醫藥防治省部共建協同創新中心 鄭州 450046；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院 鄭州 450003)

特發性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF)是一種致殘率高、病死率高的重大慢性呼吸系統疾病，嚴重危害公眾健康。臨床主要表現為進行性加重的呼吸困難，伴限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙，其發病率為17.4/100，000[1]，確診后中位生存期僅3-5年，5年生存率30%-50%[2]，臨床上缺乏早期診斷手段，一旦發現多為中、晚期，治療上除指南推薦的吡非尼酮、尼達尼布及肺移植之外，目前仍缺乏其他有效的治療手段。

IPF在中醫傳統文獻中無與之完全對應的名稱，根據其臨床表現及特征，多數學者認為該病歸屬于中醫肺痿或肺痹范疇[3,4]。近年來，較多中藥治療IPF的臨床研究表明，中藥聯合西藥常規治療可以改善相關癥狀，提高臨床療效[5-11]。隨著循證醫學的發展，中藥治療IPF臨床研究不斷增加，中藥治療IPF的系統評價/Meta分析研究也日趨增多，低質量的系統評價/Meta分析被推薦為高級別證據將會給臨床決策帶來誤導，系統評價/Meta分析的再評價研究對于其質量的判定具有重要意義。因此，本研究對已發表的中藥治療IPF系統評價/Meta分析的方法學質量及結局指標進行再評價研究，明確其方法學質量和結局指標證據的質量等級，以期為臨床醫師提供更科學的決策支持。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

①中藥治療IPF的系統評價/Meta分析文獻；②語言限中英文；③干預措施：試驗組采用中藥或中成藥聯合或不聯合西藥，對照組采用西藥或安慰劑。

1.2 文獻排除標準

①重復發表的文獻；②非系統評價文獻；③無法獲取全文的文獻；④試驗組未采用中藥治療；⑤研究對象不符合IPF診斷。

1.3 文獻檢索方法

計算機檢索中國生物醫學庫、中國知網、萬方、維普中文數據庫，英文檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of science數據庫，均自建庫以來至2019年12月19日。檢索范圍包括期刊、會議、報紙、畢業論文等，檢索詞均采用主題詞結合自由詞的方式。中文檢索詞包括肺纖維化、肺間質纖維化、特發性肺纖維化、特發性肺間質纖維化、肺痿、中醫、湯藥、草藥、中藥、中成藥、系統綜述、Meta分析、薈萃分析等，英文檢 索 詞 包 括“Pulmonary Fibrosis”“Idiopathic Pulmonary Fibrosis”“IPF”“interstitial lung disease”“Medicine，Chinese Traditional”“Chinese traditional medicine herb”“Chinese traditional medicine”“Chinese medicine”“systematic review”“Meta analysis”等；以PubMed數據庫為例(圖1)。

圖1 PubMed檢索策略

1.4 資料提取

兩位評價者按照既定標準分別進行文獻篩選和相關資料提取。運用EndNoteX8軟件管理篩選的文獻，對檢索的文獻進行合并，刪除重復后根據文獻納入、排除標準，進行初篩，初篩后下載、閱覽全文，排除仍不符合標準的文獻，最終納入符合標準的文獻。對符合標準的文獻進行數據提取，提取內容包括題目、作者、發表年份、干預措施、風險偏倚評價工具、主要結論、結局指標。最終納入的文獻采用AMSTAR2[12]文獻質量評價量表，和GRADE工具[13]進行評估。

2 結果

2.1 文獻篩選流程(圖2)

圖2 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征

最終納入的14篇[14-27]文獻中，包含項原始研究212項，共納入樣本量12831；其中2篇[26，27]英文文獻，12篇[14-25]中文文獻；3篇[14,17,18]碩士論文，11篇為期刊發表論文。所納文獻中，4篇[14,19，20,25]采用中藥治療與西藥治療相比較，3篇[18,22,24]采用中藥聯合西藥與單純西藥治療進行比較，1篇[17]采用中藥與安慰劑、中藥與西藥、中藥聯合西藥與單純西藥進行比較，1篇[26]采用中藥與西藥、安慰劑，中藥聯合西藥與西藥、西藥聯合安慰劑進行比較，2篇[23,27]采用中藥與西藥、中藥聯合西藥與單純西藥進行比較，1篇[21]采用中藥與安慰劑、中藥聯合西藥與西藥進行比較；1篇[15]采用中成藥聯合西藥與西藥進行比較，1篇[16]采用中成藥聯合西藥與西藥、中成藥與西藥進行比較；納入研究質量評估工具，8篇[16，17,19-21,25-27]采用Cochrane風險偏倚評估工具，6篇[14，15,18,22-24]采用Jadad評分量表(表1)。

2.3 納入文獻方法學質量評價

運用AMSTAR2量表對14篇系統評價/Meta分析進行方法學質量評價，3篇[16,18,27]低質量，11篇[14,15,17,19-26]極低質量。文獻質量等級主要依據7個關鍵條目2、4、7、9、11、13和15。條目2不符合14篇文獻(100%)，14篇文獻均沒有提供前期設計方案，3篇[17,26,27]文獻在PROSPERO注冊，余11篇未注冊；條目4符合文獻2篇(14.3%)，部分符合12篇(85.7%)，6篇[14,15,19,20,23,24]文獻檢索不全面，其中4篇[14,15,19,24]只檢索了PubMed一個英文數據庫，2篇[20,23]未進行英文數據庫的檢索，僅有2篇[16,21]檢索了灰色文獻，其余均未進行灰色文獻檢索；條目7符合6篇文獻(42.9%)，部分符合7篇(50%)，不符合1篇(7.1%)，6篇[16-18,20,26,27]提供了詳細的清單文獻，7篇[14,15,19,21,23-25]提供的清單文獻不夠具體，1篇[22]未提供納入和排除的清單文獻；條目9符合文獻14篇(100%)，14篇文獻均采用了風險偏倚工具對納入的原始研究進行了風險偏倚評估；條目11符合9篇文獻(64.3%)，部分符合5篇(35.7%)，14篇文獻數據合成選擇方法均正確，但5篇[14,17,21,24,26]文獻在進行部分結局指標Meta分析時并未解釋異質性原因及校正；條目13符合13篇文獻(92.9%)，不符合1篇(7.1%)，1篇[25]在討論時未考慮和解釋風險偏倚對結果的影響，余13篇均有考慮和解釋；條目15符合文獻13篇(92.9%)，不符合1篇(7.1%)，1篇[15]未評估發表偏倚的可能性，余13篇均使用漏斗圖檢驗發表偏倚。非關鍵條目10，6篇文獻[16,20,22,23,26,27](42.9%)部分符合，雖描述資助來源但未詳細描述資助者扮演角色，余8篇(57.1%)未說明資助來源；條目16符合文獻3篇[17,26,27]聲明了利益沖突，余11篇文獻均未說明相關利益沖突。詳細結果見表2。

表2 中藥治療特發性肺纖維化系統評價/Meta分析文獻AMSTAR2量表評估

2.4 納入文獻證據質量分級結果

利用GRADEEpro3.6軟件對納入14篇文獻的106次結局指標進行證據質量等級分級，結果顯示106次結局指標均存在局限性，均沒有升級因素。4篇[17,18,21,27]文獻采用結局指標FVC，證據質量等級均為低；2篇[24,25]文獻中有結局指標FVC%，1篇[24]證據質量中等，1篇[25]證據質量等級低；4篇[14,17,18,26]文獻中采用結局指標FEV1，1篇[14]證據質量等級極低、余3篇證據質量等級均為低；3篇[14,17,25]文獻中采用結局指標FEV1%，證據質量等級低；3篇[14,17,18]文獻中采用結局指標FEV1/FVC，證據質量等級均為低；8篇[14,15,17-21,26]文獻中采用DLco結局指標，1篇[20]證據質量等級中等，其余7篇證據質量等級低；3篇[24,25,27]文獻中采用DLco%結局指標，1篇[24]證據質量等級中等，余2篇證據質量等級低；5篇[17-21]文獻中采用結局指標TLC，1篇[20]文獻證據質量等級中等，其余4篇證據質量等級低；2篇[24,27]文獻中采用結局指標TLC%，1篇[24]文獻證據質量等級中等，1篇[27]文獻證據質量等級低；4篇[17,18,20,26]文獻中采用VC結局指標，1篇[20]證據質量等級中等，余3篇證據質量等級低；12篇[15-25,27]文獻中采用PaO2結局指標，1篇[20]證據質量等級中等，余證據質量等級低；8篇[14,17,20-22,25-27]文獻中采用6MWT結局指標，3篇[17,21,25]證據質量等級極低，余5篇證據質量等級低；7篇[14,17,19,21,25-27]文獻中采用SGRQ結局指標，證據質量等級均為低；2篇文獻[26,27]中采用死亡結局指標，1篇[26]證據質量等級低，1篇[27]證據質量等級極低；2篇文獻[26,27]中采用急性加重率結局指標，1篇[26]證據質量等級低，1篇[27]證據質量等級極低；10篇[14-19,22-25]文獻中采用臨床有效率的結局指標，1篇[24]證據質量等級為中等，余9篇證據質量等級均低，10篇文獻中僅有4篇[14,15,18,24]文獻的臨床療效率提到參考標準，其余6篇未提及參考標準；6篇文獻[14,18-21,25]中采用臨床癥狀結局指標，均有咳嗽癥狀，3篇[14,20,25]文獻中采用喘息癥狀，2篇[14,20]采用氣短癥狀，2篇[18,20]采用啰音體征，6篇文獻中有1篇[14]文獻中喘息、氣短，1篇[21]中咳嗽這3個結局證據質量等級極低，其余癥狀指標證據質量等級均為低，6篇文獻中只有2篇[14,18]提及參考標準且2篇參考標準一樣，其余4篇未提及參考標準；3篇[17,19,20]文獻中采用肺部影像結局指標，1篇[17]證據質量等級極低，1篇[19]證據質量等級低，1篇[20]證據質量等級中等；11篇[15,16,18-23,25-27]結局指標采用不良反應，8篇[15,16,18,20,22,23,25,27]不良反應為描述性分析，11篇文獻中有1篇[20]證據質量等級為中等，2篇[15,16]文獻中的不良反應結局指標證據質量等級極低，其余證據質量等級低；具體結果見表3。

表3 中藥治療特發性肺纖維化評價/Meta分析文獻GRADE證據質量分級結果

續表

續表

3 討論

IPF是一種死亡率較高的慢性復雜性呼吸系統疾病，2018年5月被我國《第一批罕見病目錄》收錄，是目前醫學治療的難題。近年來已有大量臨床研究表明中藥聯合西藥治療IPF具有較好的臨床效果，從本研究納入的文獻來看，近兩年中藥治療IPF的系統評價/Meta分析所占比例高達50%。源于多個隨機對照試驗的系統評價/Meta分析結果被認為是最佳的療效證據[28]，但系統評價/meta分析并非全部是可靠的，真實可靠性低的系統評價/Meta分析結果有可能誤導臨床醫師及研究者的使用[29]。系統評價/Meta分析的可靠性受方法學質量的影響[30]，結局指標證據的強度可反應系統評價/Meta分析的真實性[31]，真實性和可靠性影響著系統評價/Meta分析的質量。為更好的解決IPF的治療難題，發揮中藥治療IPF的獨特優勢，IPF的中藥治療需要提供高質量、高強度的循證醫學證據。故本研究運用AMSTAR2量表和GRADE評價系統對中藥治療IPF系統評價/Meta分析進行方法學質量和證據的再評價研究，評估系統評價/Meta分析的真實性和可靠性，以期為臨床醫師提供更為真實可靠的證據參考。

3.1 方法學質量

本研究運用AMSTAR2量表評估系統評價/Meta分析文獻的方法學質量結果示無高等和中等質量，低質量(21.4%)，極低質量(78.6%)。納入的文獻在關鍵條目9、13和15符合率較高，分別為100%、92.9%、92.9%。然而系統評價/Meta分析文獻質量低或極低主要原因為：①關鍵條目2，沒有提供前期的臨床研究方案，大部分文獻未進行注冊；②關鍵條目4，大部分文獻檢索不全面，未進行灰色文獻的檢索；③關鍵條目7，對于篩選文獻提供的清單不夠具體；④關鍵條目11，部分文獻做Meta分析時并未對異質性來源有詳細的解釋及校正；⑤非關鍵條目10和16，未說明詳細資助來源和相關利益沖突。

3.2 證據強度

從本研究納入文獻的結論來看，幾乎全部系統評價/Meta分析表明中藥聯合或不聯合西藥較西藥治療IPF有優勢，但運用GRADEpro3.6軟件對納入的14篇文獻的106次結局指標進行證據質量分級，沒有高等證據質量的指標，僅有10次(9.4%)中等質量的結局指標，其結果可能接近真實值，低質量結局指標78.3%，極低質量結局指標12.3%，提示90.6%的結局指標效果與真實值有很大的差別。其主要降級因素為局限性、不精確性和發表偏倚3個方面。局限性降級主要為原始研究文獻隨機分組、盲法未明確提出，失訪情況報告不明確。異質性較大為不精確性的主要原因，而異質性較大主要由于原始研究異質性大和系統評價/Meta分析統計方法的異質性。發表偏倚的主要原因是原始研究中隨機對照臨床試驗納入的樣本量小。14篇文獻均沒有升級因素。就本研究納入的結局指標而言，臨床有效率、癥狀相關指標的參考標準在原始研究中部分并未提及，未有統一標準，在一定程度上會降低證據強度的可信度。

3.3 對未來中藥防治IPF的建議

本研究數據表明，證據強度較低的原因主要是由于原始研究文獻質量和系統評價的方法學質量較低。對于中藥防治IPF的研究，①未來應明確西醫IPF及中醫證候診斷，在此基礎上科學設計中藥治療IPF的臨床研究，可參考Consolidated Standards of Reporting Trials，CONSORT)聲明[32]、中藥隨機對照試驗指南[33]等設計臨床研究。研究對象應突出中醫藥臨床特色，具有辨證分型；對IPF干預措施應詳細描述，包括何時、如何實施干預；說明總樣本量確定的計算方法；對隨機序列的分配方法、盲法、隨訪日期及情況應詳細描述；臨床研究應在臨床試驗或研究注冊平臺進行研究方案的注冊并定期上傳實驗進展和報告。②建立IPF病證結合模式下的中醫臨床療效評價標準[34]，有針對性的選擇IPF療效評價指標。病的指標選擇如肺部影像學、肺功能等。研究表明肺部影像學可為判斷IPF預后的獨立預測指標[35]，肺功能指標的縱向變化是IPF死亡率的重要預測指標和進展指標[34]；證的療效指標選擇應結合IPF疾病特點，選取與中醫證候相關性指標；生活/生存質量應選擇IPF特異性量表，如圣·喬治呼吸疾病問卷(SGRQ)IPF專用版(SGRQ-I)、IPF患者健康相關中醫生活質量評價量表(IPF-TCM-HRQOL32，簡稱IPF-TQ32)等，(SGRQ-I)可反應IPF患者的治療效果及生存質量，IPF-TQ32是基于我國社會特點并考慮中醫學診療特色的評價生存質量量表[36]；同時應注重其他指標，如衛生經濟學指標，IPF給患者帶來沉重經濟負擔，我國IPF患者的次均住院費用高達19645元[37]，美國一項研究結果顯示IPF的直接經濟負擔為每人年約204782元[38]，因此對衛生經濟學具有重要意義。③在進行IPF系統評價時，系統評價者應先學習質量評價工具，如AMSTAR量表、GRADE系統、PRASMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta Analysis)量表等；制定好系統評價計劃，并在系統評價之前對方案進行注冊；查閱文獻制定較為全面的IPF文獻檢索策略，根據主題詞和自由詞制定檢索式；提供詳細的篩選文獻清單；說明資助來源及相關利益沖突；以提升系統評價/Meta分析的質量。

3.4 局限性

本研究的局限性：①本文僅進行電子檢索，未對紙質雜志進行檢索，檢索語言僅局限于中英文，對其他國家符合納入標準的文獻可能存在漏檢，有選擇性偏倚的風險；②納入文獻人群局限于中國；③運用系統評價工具進行評價是一主觀過程，不同研究者評價結果可能不同，有可能影響評價結果。

綜上所述，中藥治療IPF系統評價/Meta分析的方法學質量低或極低，結局指標的證據強度較低，臨床醫師在參考其結果時應慎重，應結合臨床實際情況。未來需提高中藥治療IPF的原始研究和系統評價/Meta分析的質量以期為臨床醫師提供科學的決策依據。