新型冠狀病毒肺炎用藥＊

楊 柳，楊海琴，李俊燦，易小哲，黃志軍，劉 霞＊＊

(1.武漢理工大學化學化工與生命科學學院 武漢 430070； 2.武漢市武昌區黃鶴樓街社區衛生服務中心 武漢 430060)

自2019年12月湖北省武漢市新型冠狀病毒感染的肺炎(以下簡稱新冠肺炎)爆發，疫情迅速席卷全國，世界各地都出現了確診病例。目前海外的確診患者已超過中國，而治愈率較低。如何控制疫情的發展，提高新冠肺炎的治愈率是迫切需要解決的問題。在發現病毒的早期，研究者快速地破譯了病毒的全基因序列，世界衛生組織將該病毒命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)。隨著對新冠病毒的進一步研究，國家衛建委發布新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案，以便于全國各地的醫務人員更好地對證治療，專家們對新冠病毒深入地研究，分析臨床病例，總結臨床經驗，對《診療方案》不斷地更新。根據《診療方案》，新冠肺炎患者臨床的主要表現為發熱，干咳，乏力等；臨床的分型為輕型，普通型，重型，危重型。根據病情[1]。西醫主要采取對癥治療，普通型患者在監測血常規，尿常規，C反應蛋白(CRP)，生化指標等基礎上進行抗病毒治療，α-干擾素，洛匹那韋/利托那韋，磷酸氯喹，阿比多爾等作為有效藥已被納入《診療方案》。重型，危重型患者必須注意并發癥的發生，具有一定風險的康復者血漿治療被用于病情進展較快、重型和危重型患者，出現高炎癥反應的危重患者，可用血漿置換、吸附、灌流、血液/血漿濾過等體外血液凈化技術治療[1]。中醫遵從辯證論治的思想，建議處于醫學觀察期的病人使用藿香正氣液，金花清感顆粒，蓮花清瘟膠囊，疏風解毒膠囊等中成藥。建議確診的輕型，普通型，重型，危重型患者對證使用中藥，并根據辯證的結果進行個性化治療。

1 西藥治療新冠病毒肺炎

1.1 老藥新用的藥物

老藥新用是篩選對抗新冠病毒有效藥的1種策略，即從已經上市的抗病毒藥物中篩選出可用藥物，用于新冠肺炎的治療。目前已被納入《診療方案》的此類藥物有氯喹，利托那韋，利巴韋林，阿比多爾等(表1)。

表1 老藥新用的藥物

1.1.1 洛匹那韋/利托那韋片(商品名：克力芝)

洛匹那韋/利托那韋是HIV蛋白酶的抑制劑。洛匹那韋聯合利托那韋對治療艾滋病有較好的療效，在細胞試驗中發現藥物對新冠病毒也有抑制作用[2]。洛匹那韋/利托那韋在我國已上市，因此，對于該藥的藥代動力學特征[3]、用藥劑量和副作用都有臨床的經驗[4]。臨床案例顯示，新冠肺炎確診患者在用洛匹那韋/利托那韋，莫西沙星并聯合清肺排毒湯對癥治療，病情好轉，治療9天后，核酸檢測呈陰性[5]。據對武漢金銀潭醫院的99例患者的臨床案例回顧[6]，其中71例患者都使用洛匹那韋/利托那韋或聯合其他抗病毒藥物且療效佳。洛匹那韋/利托那韋在診療方案第3版就被納入到抗病毒治療藥物名單中。然而，洛匹那韋/利托那韋對新冠肺炎的臨床治療案例的樣本小，其療效還沒有得到權威研究的證實，服用洛匹那韋/利托那韋的患者副作用明顯，多為腹瀉甚至有人出現轉氨酶升高導致肝損傷等情況[7]。

1.1.2 磷酸氯喹

磷酸氯喹是病毒蛋白酶的抑制劑。中國科學院武漢病毒研究所與軍事醫學科學院毒物藥物研究所的聯合研究結果[8]顯示，氯喹對新冠病毒有較好抑制作用，由于磷酸氯喹是已上市的藥物，其現已被個別醫院使用，作為有效藥進行小樣本的臨床試驗，結果顯示，患者癥狀均有明顯好轉且病情加重的情況未出現，表明氯喹可有效治療新冠肺炎。磷酸氯喹已被推薦加入《診療方案》[1]。由于臨床試驗的病例數不多，小樣本試驗的結果可能存在偏差，且磷酸氯喹的安全性和有效性還在研究中[9]，其用于治療新冠肺炎需要進一步的應用試驗[10]。磷酸氯喹聯合瑞德西韋的研究已在臨床階段[11]，如果臨床數據符合生物學結果，這將是一種簡單且便宜的方法來治療新冠肺炎[12]。據Jeanne Lenzer[13]等的研究表明，美國食品藥品監督管理局已授權臨床醫生為入院新冠肺炎的患者開出氯喹和羥氯喹處方。法國，拉烏爾，德國等國家也對氯喹進行了臨床試驗，來研究氯喹對新冠肺炎的有效性。

1.1.3 利巴韋林

利巴韋林是嘌呤核苷酸類似物，體外實驗發現，它對動物的冠狀病毒有抑制作用，而且還有免疫調節作用[14]。在非典期間，利巴韋林被用作臨床用藥，平時也作為呼吸道合胞病毒感染及治療丙型肝炎的用藥之一[15]。作為抗病毒藥物被納入《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第5版)》[16]。從131例服用利巴韋林患者的回顧性臨床治療表明[17]，利巴韋林適用于病毒感染的初期，一般和其他抗病毒藥物配伍使用，治療的療程不宜過長，否則易引起利巴韋林的蓄積。胡巧織[18]指出，貧血，疲乏，惡心等是服用利巴韋林的常有的不良反應，還需進一步研究其臨床治療的可行性，診療方案第5版修正版也降低了利巴韋林的推薦用量。

1.1.4 阿比多爾

阿比多爾(商品名：琦效)是血凝素抑制劑，具有廣譜抗病毒作用，臨床上主要治療A、B型流感病毒等引起的上呼吸道感染[19]。試驗[20]證明其同樣能抑制SARS病毒及MERS病毒的活性，新型冠狀病毒與SARS病毒有很高的相似性，這為阿比多爾治療新型冠肺炎提供了理論依據[21]，然而，阿比多爾的惡心、腹瀉、頭昏和血清轉氨酶增高等副作用較為突出，不良反應發生率較高，達6.2%[22]。據肖琦[23]等對疏風膠囊聯合阿比多爾治療新冠肺炎的研究顯示，200例輕型患者分為對照組(阿比多爾治療)和治療組(阿比多爾聯合疏風解毒膠囊)，治療兩周后，檢查結果表明，對照組和治療組的臨床癥狀均有改善，且治療組的治愈時間更短。安徽省毫州市人民醫院也已將阿比多爾聯合疏風解毒膠囊用于臨床治療新冠肺炎，具有較好的療效，收治的70例患者治療10天后病情改善，8例患者治愈出院[24]。近期，阿比多爾正在進行4期臨床研究。

1.2 研究中的潛在有效藥物

如今尚未有針對新冠肺炎的特效藥，是否能夠盡快研究出對應的治療藥物受到了極大的關注。部分潛在有效的藥物正在研究中(表2)。

表2 在研的潛在有效藥物

1.2.1 奈非那韋

2020年1月28日，中科院上海藥物研究所徐志建和朱維良團隊通過同源建模分子對接和結合自由能計算，發現1種HIV的HIV-1蛋白酶抑制劑——奈非那韋，可能對新型冠狀病毒有治療作用[25]。研究者建立了新型冠狀病毒M蛋白的11個同源性模型，并將1903年批準的小分子藥物與2GTB模型對接。基于對接得分和與39種已知M蛋白結合劑的結合模式的3D相似性，選擇了15種藥物進行進一步評估。然后將這15種藥物與所有11種同源性模型對接，從而篩選出4種藥物，對這4種藥物進行結合能計算。MM/GBSA和SIE計算顯示奈非那韋的結果最佳。因此推測奈非那韋可能對新型冠狀病毒M蛋白有活性。目前，奈非那韋處于臨床前研究階段，是否能用于臨床治療新冠肺炎需要進一步研究。

1.2.2 單克隆抗體CR3022

單克隆抗體是單一B細胞克隆產生的，它高度均一，且只針對某一特定抗原表位產生抗體[26]。復旦大學應天雷等團隊的研究[27]顯示針對SARS病毒特異性人類單克隆抗體CR3022可以與新型冠狀病毒的受體結合域(RBD)有效結合，CR3022的表位在新型冠狀病毒RBD中不與ACE2結合位點重疊。因此CR3022有潛力被單獨或與其他中和抗體組合作為治療新冠肺炎的候選藥物，關于單克隆抗體CR3022作為新冠肺炎的治療藥正在進一步研究當中。

1.2.3 瑞德西韋

瑞德西韋是核苷類似物，可抑制RNA聚合酶(RdRp)，從而阻止病毒核酸合成以抗病毒[28]。研究者們首先發現瑞德西韋可以抑制埃博拉病毒，后續發現其對抗冠狀病毒等多種病毒也有效果[29]。1例確診為新型冠狀病毒的美國病人，使用瑞德西韋治療并治愈康復，這個案例在1月31日被報道在《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)，這為瑞德西韋醫治新冠肺炎提供了依據[30]。然而瑞德西韋并未在任何國家獲得批準上市[31]，治療新型冠狀病毒感染還缺乏臨床試驗，其I期和II期臨床試驗數據并未公開，對其安全性和有效性還無確切的驗證。目前瑞德西韋抗新冠病毒的細胞試驗和動物實驗的結果較好[32]。據Francois-Xavier Lescure等[33]對歐洲新冠肺炎患者的臨床回顧案例顯示，輕癥患者經靜脈注射瑞德西韋后，在第9天到第14天之間核酸檢測呈陰性，表明瑞德西韋在新冠肺炎的早期有較好的治療效果，然而此結果是基于事實的少數案例，只能為瑞德西韋治療新冠肺炎提供一定的參考。作為同情給藥的瑞德西韋在中國的隨機、雙盲、對照III期臨床研究已經啟動，計劃308例輕、中度[34]，452例重癥新型冠狀病毒肺炎患者[35]進入試驗，試驗于2020年2月3日開始，預計分別在4月27日和5月1日結束。

1.2.4 法匹拉韋

法匹拉韋是RNA聚合酶抑制劑，具有廣譜抗RNA病毒的活性[36]。是在日本已上市的用于抗流感病毒的藥物[37]。研究表明法匹拉韋既對流感病毒有良好的抑制作用，還具有抗RNA病毒的活性[38]。目前，法匹拉韋用于治療新冠肺炎的臨床試驗已經完成，法匹拉韋聯合巴洛沙韋酯的隨機實驗正在進行[39]，數據顯示其治療的效果良好，副作用鮮有發生，作為臨床用藥的療效優于洛匹那韋/利托那韋。

2 中藥治療新冠肺炎

臨床回顧數據顯示，單純的西醫對癥治療，支持治療對于疾病的治療效果不佳。自《診療方案》(第2版)開始，就將中醫藥治療納入其中，并在臨床治療過程中逐步提升和完善中藥治療方案。目前，中醫藥在新冠肺炎治療中已占據了主要地位。中藥在早期治療中可以控制病情發展，顯著改善癥狀、縮短病毒核酸轉陰的時間，降低輕癥轉成重癥的比例，對輕型、普通型新冠肺炎患者非常適用。據孫惠敏等[40]對蓮花清瘟顆粒治療輕型，普通型患者臨床療效顯示，服用蓮花清瘟顆粒的患者的癥狀消失率高達95%以上。據董麗[41]等對清肺排毒湯治療新冠肺炎的臨床案例研究顯示其對新冠肺炎有較好的療效，報道顯示，清肺排毒湯的有效率達98%以上。

2.1 中藥參與治療的臨床案例分析

據夏文廣等[42]研究的數據顯示，52例新冠肺炎確診患者分為西醫治療組和中藥參與治療組，西醫治療組采取常規治療，中藥參與治療組在西醫組用藥的基礎上加以中成藥，方劑和中藥注射液等聯合治療，經過23天的臨床用藥后，中藥參與治療組患者的其他伴隨癥狀消失率、CT影像好轉率、臨床治愈率均明顯高于西醫組，普通型轉重型發生率及危重型發生率均低于西醫組且中藥參與治療組無死亡病例。

據姚開濤等[43]對中藥蓮花清瘟參與治療的臨床回顧案例顯示，42例新冠肺炎確診患者分為西醫治療組和中藥參與治療組，西醫治療組采取常規治療，中藥參與組在相同常規治療的基礎上配合蓮花清瘟顆粒聯合治療，經29天的用藥治療后，中藥參與組發熱癥狀消失率，咳嗽癥狀消失率，咳痰消失率，發熱持續時間均小于西醫治療組。

據呂睿冰等[44]對中藥蓮花清瘟參與治療疑似病例臨床觀察顯示，對于101例疑似患者，西醫治療組的38例給予常規治療，中藥參與治療組的63例給予常規并聯合連花清瘟顆粒治療，經10天的用藥治療后，與西醫治療組比較，中藥參與治療組發熱、咳嗽、乏力癥狀消失率均高于西醫治療組，且中藥參與治療組病情加重的情況明顯少于西醫治療組，表明中藥參與治療對改善臨床癥狀，降低轉重癥率有明顯的效果。

據時佳等[45]對中西醫結合治療新冠肺炎的臨床觀察，49例新冠肺炎確診患者分為西醫治療組和中藥參與治療組，西醫治療組給予氧療、抗病毒及對癥支持治療，重癥患者給予抗炎、調節免疫及丙種球蛋白支持治療。中藥參與治療組在西醫治療組的基礎上配合中成藥或湯藥聯合治療。臨床療效顯示，中藥參與治療組住院時間較西醫治療組短，且第6天臨床癥狀改善較西醫治療組明顯；兩組患者總病程、退熱時間、第6天CT改善率無顯著差異，2組均未出現向危重型轉化者。

據2020年2月14日召開的新冠肺炎疫情防控工作例行發布會[46]顯示，在中國中醫科學院的臨床診治中，86例新冠肺炎確診患者分為西醫治療組和中藥參與治療組，與西醫組相比，中藥參與治療組的治療時間，平均住院時間少，且肺炎引起的癥狀明顯好轉。

據傅曉霞[47]對中西醫結合治療新冠肺炎的案例分析，73例新冠肺炎患者分為西醫治療組和中藥參與治療組，西醫治療組使用阿比多爾聯合氨溴索片治療，中藥參與組在西醫治療基礎上加以透解祛瘟顆粒方治療。分別對治療3天和6天后患者的情況分析，治療組患者在改善發熱咳嗽咽干咽痛胸悶氣促乏力等癥狀方面明顯優于對照組，且總有效率、出院率均優于西藥組。

各案例情況見表3。

表3 案例詳細情況

2.2 推薦用藥

2.2.1 臨床觀察期的推薦用藥

新冠肺炎的病機為“濕、毒、瘀”，早期多表現為寒濕。據《診療方案》[1]，臨床觀察期一般使用中成藥。若臨床表現乏力伴腸胃不適，推薦藿香正氣液，鄧燕君等[48]從網絡藥理學方向探討藿香正氣液對新冠肺炎的治療機制發現，藿香正氣液中的甘草，廣藿香，陳皮，半夏，白芷等主要成份中的活性物質與新冠肺炎的推薦藥的親和力強，且通過多靶點協同作用抑制腸道病毒感染，發揮調節胃腸的功能，增強機體抗氧化應激能力，增強免疫的作用其對腸道病毒感染具有有效的抑制作用。當觀察期患者的癥狀為乏力伴發熱時，推薦金花清感顆粒，蓮花清瘟膠囊，疏風解毒膠囊等藥物緩解癥狀。據研究[49]，這3種中成藥中的活性成分都具有解熱、抗病毒，抗炎的作用，臨床療效佳。呂睿冰[29]等對63例疑似病例服用蓮花清瘟治療的臨床觀察顯示，連花清瘟顆粒可明顯改善發熱、咳嗽、乏力、氣促、肺部濕音等證狀；患者的疾病嚴重程度緩解。據胡美霖等[50]回顧的一例臨床病例顯示，1位疑似新冠肺炎患者入院后選用喹諾酮類及3代頭孢治療，服藥3天后病情無好轉反而加重，后被確診為重癥患者，經過抗病毒，抗菌等西藥并聯合金葉敗毒顆粒治療后，康復出院。

2.2.2 臨床治療期的推薦用藥

據《診療方案》，在治療期分為輕型，普通型，重癥，危重癥等，并根據不同的癥狀推薦用藥。臨床治療期的輕型患者多服用湯劑，若臨床癥狀為發熱，乏力，周身酸痛，咳嗽等，推薦寒濕郁肺方；若臨床癥狀為低熱或不發熱，惡寒，乏力頭身困重等，推薦濕蘊肺方[1]。據王剛[51]等使用經方的治療實踐顯示，輕癥新冠肺炎患者有發熱伴腹瀉癥狀，自行服用布洛芬混懸液，阿比多爾和摩西沙星后癥狀未緩解，初診用葛根加半夏湯，二診用梔子豉湯合三仁湯，三診用麻杏薏甘湯，四診用炙甘草湯治療，11天后出院隔離，20天左右癥狀消失，基本恢復。

臨床治療期的普通型患者一般也用湯劑治療。若臨床癥狀為發熱，咳嗽痰少，憋悶氣促腹脹等推薦濕毒郁肺方；若有低熱，干咳，少痰，倦怠乏力等癥狀推薦寒濕阻肺方[1]。據傅曉霞[52]治療普通型新冠肺炎的病例分析，患者入院表現為低熱，干咳，背部酸痛，乏力，診斷為濕寒阻肺，以方劑和透解祛瘟顆粒加減，治療15天進行核酸檢測，2次都為陰性。另有患者出現反復發熱，頭暈頭痛，乏力等癥狀，診斷為濕毒郁肺，以方劑和透解祛瘟顆粒加減，治療13天后出院隔離。

臨床治療期的重癥患者以湯劑和中藥注射劑治療。若臨床癥狀為發熱面紅，咳嗽，痰黃或痰帶血，喘憋氣促等，推薦疫毒閉肺方；若為大熱煩渴，譫語神昏，視物錯瞀等癥狀推薦氣營兩燔方。并加以喜炎平，血必凈，熱毒寧，痰熱清，醒腦靜等中藥注射劑聯合使用[1]。據張依夢等[53]對重型患者的治療回顧顯示，患者表現為咳而無痰，呼吸困難，機體酸痛，惡心，納差等，診斷為濕毒閉肺。入院后立即給予吸氧，口服洛匹那韋/利托那韋，靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉，并聯合排毒清肺湯加減治療，患者的病情日漸好轉，治療14天后2次核酸檢測為陰性。

臨床治療期的危重癥患者以湯藥聯合中藥注射劑治療。臨床表現為呼吸困難，伴神昏，煩躁，汗出肢冷等癥狀推薦內閉外脫方。并聯合血必凈，熱毒寧，痰熱清，醒腦靜，參附，生脈，參麥等中藥注射劑使用[1]。據鄒璐[54]等的研究顯示，危重癥病情兇險，收集14個省市的危重性患者治療方案，證型表現為內閉外脫的最多，使用頻率最高的的中成藥和方劑為安宮牛黃丸，宣白承氣湯和蘇合香丸。同時中藥注射劑對緩解呼吸道的癥狀發揮著積極作用。據張樂樂[55]等對1位危重癥患者的病情描述，其呼吸困難，意識模糊，煩躁，舌苔黃厚，脈象浮大，診斷為內閉外脫。入院后每天間斷輔助通氣，中西醫結合治療，中醫藥主要服用蘇合香丸和安宮牛黃丸，后因病情較重，轉院治療。

臨床治療期的恢復期患者，中醫以補氣方劑調理患者，臨床表現為氣短，倦怠乏力，納差嘔惡等推薦肺脾氣虛方，若口干口渴，乏力，氣短，心悸汗多等，推薦氣陰兩虛方[1]。雖然恢復期患者在對抗病毒階段已經取得階段性勝利，但患者仍免疫力低且氣虛體弱，為避免再感染，愈后防復尤為重要。為恢復期患者制定的《新型冠狀病毒肺炎恢復期中醫康復指導建議(試行)》[56]提出了全面且專業的綜合策略輔助恢復期患者的康復，其中中藥干預有助于恢復期患者補氣健脾，益氣養陰。

3 中西醫聯合治療的優勢和重要性

中西藥聯合應用對新冠肺炎的治療非常重要，中西醫結合同樣發揮著積極作用。首先，中西醫聯合有助于疾病的預防；中醫采“治未病”的原則[57]，可通過中藥調理，艾灸[58]，佩戴中藥香囊[59]，養生操八段錦[60]，適度運動等手段在病毒入侵之前就提高人體的免疫力，降低病毒入侵的可能性。西醫方面，對疑似病例進行實驗室檢查，胸部影像學檢查和試劑盒診斷，以區別新冠病毒感染的肺炎或其它感染引起的疾病，有助于早發現，早確診，早治療。其次，中西醫聯合有助于疾病的治療，中醫根據個體情況的不同，辯證論治，或解表散寒，或濕熱兩清使疫病停止在輕癥階段[61]西醫通過營養支持再加以一般抗病毒藥提高患者的免疫力并抑制病毒，同時監測患者的身體狀況。再次，中西醫聯合有助于減少死亡率，中藥能減少炎癥反應的發生，改善機體非特異性免疫，從而阻止炎性細胞因子[62]的合成與釋放。西醫對患者進行呼吸支持，挽救治療，循環支持，對炎癥反應過度的患者適當激素治療，在對患者的急救，延長患者的搶救時間方面有強大的作用。最后，中西醫聯合有助于疾病的恢復。中醫針對患者氣虛的特征“扶正達邪”的思想，用方劑調理，寧心健脾，益氣養陰[63]，幫助恢復期患者的恢復[64]，西醫則主要進行營養支持治療并監測患者的身體狀況。

4 討論

治療新冠肺炎特效藥在短時間內難以完成研究并用于臨床，一些抗病毒藥作為抗新冠病毒的有效藥進入臨床使用是最便捷的途徑。一方面研究者們通過大數據篩選出可能有治療效果的抗病毒藥物進行進一步試驗；另一方面醫生結合研究數據，臨床經驗，以及患者的回顧性病例不斷調整治療的思路，整改出最佳的診療方案。研究和臨床治療結果表明西藥治療的副作用和不良反應不能忽視，且單純的西藥治療對預防新冠肺炎和病情恢復的效果不理想，治愈時間較長，與中西醫結合治療相比，表現出明顯的局限性。

隨著更深入研究，以及大量臨床回顧案例顯示中西醫聯合治療非常必要。西醫主要采取抗病毒，抗炎和支持治療，通過營養支持、有效氧療、抗病毒藥物、抗菌藥物、糖皮質激素、人體免疫球蛋白以及腸道微生態制劑等方式提高機體抗感染能力和免疫調節能力，還可通過體外膜肺氧合、體外血液凈化等技術延長患者搶救時間。而中醫主要堅持整體思想，辯證論治，以化濕解毒，寒者溫化，熱者瀉火，并兼顧宣肺平喘、補氣健脾、養陰生津、理氣活血等用藥規律調理患者，通過提高患者免疫力以對抗病毒。西醫在維持患者生命、控制并發癥等方面發揮優勢。中醫以整體思想，注重“謹守病機、隨證治之”，參與新冠肺炎治療的各個階段，不僅在治療階段對抗病毒有確切的療效，而且在預防階段和恢復期彌補了西醫的不足。中西醫結合治療發揮各自的優勢，克服單一治療的弊端，對新冠肺炎的預防，治愈和恢復有極大的積極作用。

目前中國國內的疫情日漸好轉，基本得以控制，而國外的新冠肺炎進入爆發期，意大利，西班牙，伊朗，美國等國家的感染人數已經破10萬，確診人數還在繼續急劇增漲，死亡率越來越高。中國已經向世界公開新冠肺炎診療方案及藥物篩選結果，中國防控和治療新冠肺炎的經驗可被其他各國借鑒，為控制病情起到至關重要的作用。中醫藥的高治愈率為治療新冠肺炎打了強心針，在疫情的防治中顯示出了獨特的優勢。中西結合治療的思想始終貫徹在治療方案之中，臨床治療結果也表明中西醫結合治療是十分必要的，對新冠肺炎的治愈起到了舉足輕重的作用，因此在后續的治療以及世界其他各國抗擊疫情的過程中，中西醫結合治療都應該始終重視并堅持下去。