基于真實世界數(shù)據(jù)挖掘探索新型冠狀病毒肺炎危重型患者的證素分布和組方規(guī)律＊

賈 文，王 釧，魏 力，吳 輝

(武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 武漢 430000)

2019年12月底新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)疫情在中國武漢地區(qū)出現(xiàn)大規(guī)模流行[1]，并迅速在中國其他省份暴發(fā)，2020年3月11日世界衛(wèi)生組織宣布COVID-19為全球性大流行病[2]。由于尚無針對COVID-19的特定抗病毒治療，目前支持性護理，包括癥狀控制和并發(fā)癥預(yù)防等仍然是臨床治療的主要手段[3]。在國家政策的大力推動下，中醫(yī)藥已經(jīng)在COVID-19患者中得到廣泛應(yīng)用[3]，甚至部分定點醫(yī)院將中醫(yī)藥應(yīng)用于重癥、危重型患者的臨床治療方案中，并取得了很好的臨床療效。但值得注意的是，雖然國家、地方等各級政府通過對本地區(qū)的疫情的總結(jié)歸納制定了制導(dǎo)性的COVID-19中醫(yī)藥診療方案[5]，但實際臨床環(huán)境中患者病情要復(fù)雜很多，特別是危重型患者，由于年齡偏大、合并疾病多，其臨床表現(xiàn)和病因病機更為復(fù)雜多變，而此時中醫(yī)辨證論治的個體化用藥原則就可以發(fā)揮最大的臨床作用，因此需要在指導(dǎo)性方案的基礎(chǔ)上以真實世界臨床數(shù)據(jù)進行有效補充，從而更加具體的指導(dǎo)臨床治療。其次，有研究表明危重型COVID-19患者的死亡率遠高于其它類型患者[6]，因此明確的危重型患者的證型分布和辨證用藥特點將有助于提高中醫(yī)藥臨床療效。本研究作為《國家中醫(yī)藥管理局新型冠狀病毒感染肺炎中醫(yī)藥應(yīng)急專項課題—武漢地區(qū)1071例新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)中西醫(yī)結(jié)合治療臨床結(jié)局的回顧性隊列研究》的主要研究內(nèi)容之一，重點關(guān)注危重型COVID-19患者的中醫(yī)證素分布及對應(yīng)的中醫(yī)處方用藥規(guī)律，主要研究目的是以真實世界臨床數(shù)據(jù)對現(xiàn)有中醫(yī)診療方案進行驗證和補充，以期為中醫(yī)臨床治療危重型COVID-19患者提供新的思路和方法，從而有效提高中醫(yī)藥治療危重型患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 病歷來源

本研究系統(tǒng)收集了武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2019年12月至2020年3月所收治的接受中藥方劑治療的COVID-19危重型患者的住院信息。所有納入患者均符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(第7版中)》[7]所制定的危重型COVID-19患者的診斷標準：①COVID-19確診患者；②出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機械通氣；③出現(xiàn)休克；④合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護。其中①為必要條件，②③④滿足其中之一。本研究已通過武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院的倫理審查，并在中國臨床試驗注冊中心進行臨床注冊(ChiCTR2000030719)。

1.2 數(shù)據(jù)收集和整理

采用Epidata 3.10軟件編制專門數(shù)據(jù)提取表格對患者的中醫(yī)治療信息進行全面收集，收集的信息包括患者人口學信息、中醫(yī)證素信息、中醫(yī)方藥信息、患者轉(zhuǎn)歸信息等，2位研究者采用雙人雙錄入的方法進行數(shù)據(jù)收集和整理，其過程中產(chǎn)生的疑問和矛盾由第3位研究者進行判定。

1.3 數(shù)據(jù)標準化

對收集到的證素信息和中草藥信息進行規(guī)范化處理，證素信息依據(jù)病位和病性進行收集整理，并參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》[8]《證素辨證學》[9]對收集的證素信息進行標準化處理，將內(nèi)涵相同的證素信息進行合并。中草藥信息依據(jù)《中藥學》[10]和《中藥學基本名詞術(shù)語》[11]為標準對藥物名稱進行統(tǒng)一。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計

采用IBM SPSSModeler14.1 Premium軟件進行統(tǒng)計分析和數(shù)據(jù)挖掘。首先，對證素信息及中草藥進行頻次分析。其次，采用Apriori模塊對中草藥信息進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，進一步挖掘復(fù)方藥物配伍規(guī)律，其中設(shè)置最小支持度為10%，最小置信度為80%。最后，以關(guān)聯(lián)分析的結(jié)果為基礎(chǔ)，進行對中草藥信息進行核心處方挖掘。

2 結(jié)果

2.1 納入證素及中草藥信息分析

經(jīng)過篩選，本研究最終納入40例患者193次的中醫(yī)診療信息，通過整理分析得到病位證素信息10個(共139頻次)，病性證素信息12個(共412頻次)，方劑193首，包括中草藥種類為181味。

2.2 證素信息分析

通過頻次分析發(fā)現(xiàn)，排在病位證素信息前3位的分別是肺(33.81%)、脾(33.09%)、腎(12.23%)；排在病性證素信息前5位的分別是濕(24.27%)、痰(14.81%)、陰虛(14.08%)、氣虛(12.86%)、陽虛(9.22%)，具體分布情況見表1，結(jié)果表明肺脾腎三臟是危重型COVID-19患者受累最多的部位，而虛實夾雜的復(fù)雜病性是其主要的臨床特征之一。

表1 證素分布

2.3 中草藥頻次分析

本研究共納入193首方劑，181味中草藥，共計使用頻次為2401次，通過分析發(fā)現(xiàn)，在中藥治療COVID-19危重型患者的處方中使用頻次最多的中草藥分別是甘草、茯苓、白術(shù)、半夏、厚樸、陳皮、黃芪、黃芩等，具體情況見表2，研究結(jié)果表明祛濕、健脾、化痰等是臨床治療危重型COVID-19患者最常使用的藥物，同時輔助以益氣、滋陰、溫陽等補益性的藥物。

2.4 中草藥關(guān)聯(lián)性分析

采用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，設(shè)置最小支持度為10%，最小置信度為85%，最大前項規(guī)則數(shù)為5，通過分析得到13條符合要求的強關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中茯苓—黃芪—半夏是支持度最高的關(guān)聯(lián)規(guī)則，具體情況見表3，這表明益氣祛濕，健脾化痰是臨床最常見的治療原則。

表3 中草藥關(guān)聯(lián)性分析

2.5 核心處方挖掘

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的結(jié)果構(gòu)建核心處方網(wǎng)絡(luò)分布圖(圖1)，結(jié)果共挖掘出4個核心處方：①藿香—黨參—五味子—陳皮—草果仁；②藿香—附子-半夏；③茯苓—半夏；④黃芪-干姜。核心處方挖掘的結(jié)果表明祛濕、健脾、化痰、溫陽等是治療危重型COVID-19患者的核心治療原則。

圖1 核心處方網(wǎng)絡(luò)分布圖

3 討論

救治危重型患者一直是中醫(yī)藥的特點之一[12]，但由于臨床環(huán)境所限，中醫(yī)的“急癥”思維一直未能發(fā)揮其功效，在本次的新冠“疫情”中，無論是在初期收治危重型患者的金銀潭醫(yī)院，還是后期定點醫(yī)院的ICU病房，中醫(yī)藥都深度介入到危重型患者救治過程中，并發(fā)揮了巨大作用。雖然國家衛(wèi)健委和各地區(qū)衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)已經(jīng)就如何在危重型患者中合理應(yīng)用中醫(yī)藥治療發(fā)布了權(quán)威文件[13]，并擬定了例如清肺排毒湯、安宮牛黃丸、蘇合香丸等中藥方劑以指導(dǎo)臨床治療[7]，但真實臨床環(huán)境下危重型COVID-19患者的病情更為復(fù)雜多變，因此在群體化的診療原則下制定更具體的個體化治療方案，將更有利于進一步指導(dǎo)臨床對于危重型患者的治療。真實世界研究是一類基于真實臨床數(shù)據(jù)所開展的臨床研究[14]，現(xiàn)已經(jīng)被廣泛運用于對中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)的挖掘[15]，包括中藥處方挖掘、中醫(yī)診療思路探索、中醫(yī)核心治療原則等多個方面。因此通過真實世界臨床數(shù)據(jù)對危重型患者的中醫(yī)證型和用藥方案進行系統(tǒng)總結(jié)，將有利于進一步指導(dǎo)中醫(yī)藥在危重型患者中的應(yīng)用。本文首次以真實世界臨床數(shù)據(jù)對下危重型COVID-19患者的證素分布和處方用藥規(guī)律進行系統(tǒng)分析，結(jié)果表明危重型患者的證型復(fù)雜多變，相對應(yīng)的處方用藥也有其獨特之處，本文的研究結(jié)果中既有對現(xiàn)有中醫(yī)藥診療方案中群體化診療原則的驗證，也有異于現(xiàn)有診療方案的個體化診斷和用藥特征，因此本文的研究結(jié)果是對現(xiàn)有診療方案的有效補充，將更有利于臨床中醫(yī)師對危重型COVID-19患者的救治。

證素是指通過對中醫(yī)學各辨證體系所涵蓋的證候進行拆分并提煉的基本要素，包括病位證素和病性證素[16]，通過對疾病證素信息進行系統(tǒng)整理將更有利于臨床醫(yī)師掌握疾病的變化規(guī)律，從而更好的實施辨證施治。本研究的病位證素分析表明COVID-19危重型患者的病位多位于肺、脾、腎三臟，其中肺、脾兩臟與現(xiàn)有研究中的病位結(jié)果基本一致[17]，新型冠狀病毒屬于中醫(yī)經(jīng)典中的“疫疬之氣”的一種，《溫疫論》曰：“此氣之來無論，老少強弱，觸之者即病，邪自口鼻而入。”肺開竅于鼻，脾開竅于口，故易受邪氣所染。此外，本研究發(fā)現(xiàn)在危重型患者中“疫疬之氣”對腎也有明顯侵害，這是由于老年患者素體虧虛，病情日久，容易造成腎精虧損，因此中醫(yī)臨床在救治危重型患者時在治療肺、脾的基礎(chǔ)上，也應(yīng)注意對先天之本的保護。病性證素分析表明COVID-19危重型患者中濕邪和痰邪依舊是主要的病因病機，這與既往的相關(guān)研究中病性的結(jié)果相同[13,17]。本次新型冠狀病毒的臨床表現(xiàn)符合中醫(yī)“濕”的特點相關(guān)，濕屬陰邪，即容易傷脾以生痰邪，也容易入里化熱以耗損陰津，并且濕性粘滯，所以患者病情日久，不易好轉(zhuǎn)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)在危重型患者中合并有虛證的患者較多，其中陰虛、氣虛、陽虛最為多見，這與輕型和重型患者以寒、濕、熱、毒等實邪表現(xiàn)[17]有所不同，這可能與患者病情日久，正氣耗損嚴重有關(guān)，因此在針對危重型患者的治療過程中需要符合“祛邪不傷正”的原則，在祛邪的同時采用溫陽、補陰、益氣等方法對患者正氣進行保護。

表2中草藥頻次分析(前20味)

處方用藥分析結(jié)果可知臨床更多從祛濕、健脾、益氣、溫陽、滋陰等多種角度制定用藥方案，這與危重型COVID-19患者復(fù)雜病機和多變的臨床表現(xiàn)相關(guān)。其中茯苓、白術(shù)、半夏、厚樸、陳皮居于用藥頻次的前位，這表明健脾、祛濕、化痰依舊是治療危重型患者的基本用藥原則，這與本研究所得出的病性分布結(jié)果相一致。黃芪、黨參、麥冬、干姜等用藥頻次居于次位，這表明危重型患者治療中氣虛、陰虛和陽虛較多，這提示臨床醫(yī)師需根據(jù)患者具體的表現(xiàn)選取相應(yīng)的藥物進行對癥治療，保護人體正氣。

中草藥關(guān)聯(lián)分析結(jié)果可知常用中藥配伍前5名是茯苓—黃芪—半夏、厚樸—草果仁、厚樸—檳榔、黃芪—黨參—半夏、茯苓—黨參—半夏，從研究結(jié)果看健脾益氣、祛濕化痰依舊COVID-19危重型患者的主要處方原則。其中茯苓、半夏、草果仁、厚樸為主藥，其都具有祛濕化痰的功效，配伍檳榔可以加強行氣利水，配伍黨參、黃芪可以加強益氣健脾。

核心處方挖掘結(jié)果可以看出所挖掘出的4個核心方藥中，有類似藿香正氣散或達原飲等化濕去濁之功，又加入了干姜、附子等溫陽行氣之品，這即與新型冠狀病毒主要表現(xiàn)為寒濕疫的特征[18]相適應(yīng)，也符合本研究中所得出的病性分析結(jié)果，研究結(jié)果提示臨床中醫(yī)師在救治COVID-19危重型患者時在祛濕化痰的基礎(chǔ)上需注重對元陽的保護。

本文的研究結(jié)果表明在真實世界臨床診療過程中，臨床醫(yī)師既遵從現(xiàn)有診療方案中的群體化診療原則，也有針對患者個體化表現(xiàn)的特征性用藥，這與危重型COVID-19患者復(fù)雜多變的病情和中醫(yī)辨證論治的原則有關(guān)，因此臨床醫(yī)師在遵從群體化診療方案的基礎(chǔ)上，也需要重視對患者的個體化治療。

4 結(jié)論

本研究首次基于真實世界中醫(yī)臨床診療數(shù)據(jù)對COVID-19危重型患者的證素和中藥處方信息進行系統(tǒng)分析和深入挖掘，結(jié)果發(fā)現(xiàn)危重型患者的病位多位于肺、脾、腎三臟，而病性多以濕、痰、陰虛、氣虛、陽虛為主，中藥治療中健脾、祛濕、化痰是治療危重型患者的基本用藥原則，并且根據(jù)臨床表現(xiàn)配伍益氣、養(yǎng)陰、溫陽、行氣等藥物。本文的研究結(jié)果既是對現(xiàn)有中醫(yī)藥診療方案的驗證，也是對其有效補充，將對臨床醫(yī)師的診療思路和用藥方案提供參考。但值得注意的是本研究以真實世界臨床數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，其存在臨床數(shù)據(jù)收集不全，樣本量較少等不足之處，未來期望有更大樣本的臨床數(shù)據(jù)對本研究的結(jié)論進行驗證。