痛風的中西醫研究進展＊

陳紹華，趙 嘯，徐 浩，王擁軍，梁倩倩＊＊

(1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院 上海 200032；2.上海市長寧區天山中醫醫院 上海 200051)

痛風是由于代謝和遺傳因素，導致體內嘌呤代謝異常，血清尿酸(Serum Uric Acid，SUA)濃度增高，尿酸單鈉(Monosodium Urate，MSU)晶體慢性沉積在關節囊、滑囊、軟骨、骨質等組織中引發炎性反應及病損的臨床綜合征[1]。痛風性關節炎(Gouty Arthritis，GA)是痛風的第一臨床表現，是常見的可治療的晶體性炎癥關節病，多見于第一跖趾關節，也可發生于其他較大關節[2]；通常表現為急性和發作性，也可以逐步進展為慢性[3,4]，男性多發。

早在漢朝，張仲景《金匱要略》就有記述：“寸口脈沉而弱……歷節黃汗出，故曰歷節”；唐·王燾《外臺秘要》論曰：“其疾晝靜而夜發，發即徹髓，酸疼乍歇，其病如白虎之嚙，故名曰白虎之病也”；這些記述與現代GA劇烈疼痛的臨床表現極為相似。最早提出“痛風”這一病名的是元·朱丹溪，他在《格致余論·痛風論》中描述：“痛風者，大率因血受熱……濁凝澀，所以作痛”；清·喻嘉言在《醫門法律》中指出本病為“痛風，一名白虎歷節風，實則痛痹也”；清·林佩琴在《類癥治裁》中曰：“痛風，痛痹一癥也”；清·吳謙《醫宗金鑒》在論述痛風時曰：“近世曰痛風，曰流火，曰歷節風，皆行痹之俗名也”；但“痛風”之古今含義不盡相同，古人多以癥狀或病機等來命名，而現代所言痛風乃尿酸代謝異常所致。朱良春將痛風中醫病名首稱為“濁瘀痹”[5]；路志正提出了“痛風痹”的概念[6]；可見，痛風當屬中醫“痹證”范疇，又稱“歷節”或“白虎歷節”。

1 流行病學

痛風的全球患病率0.1%-10%[7]；在發達國家痛風的患病率男性為3%-6%、女性為1%-2%[7]；中國臺灣的居民和生活在新西蘭的毛利人患病率是其他種族的兩倍多[7,8]。我國全國范圍痛風的流行病學調查還未有報道，但根據不同時間和地區文獻報告的患病情況推測，我國痛風的患病率男性約1.2%-2.6%、女性約為0.01%-0.72%，較前明顯上升[9-13]，某些沿海地區已接近發達國家水平[14]。

2 危險因素

痛風發生的主要危險因素是高尿酸血癥(Hyperuricemia，HUA)[15,16]，而增齡、性別和種族的是HUA發生的主要危險因素[7]。痛風的危險因素包括代謝性和遺傳性。

2.1 代謝性危險因素

酒精、紅肉、海鮮和含糖飲料是痛風的飲食風險因素[17-20]。攝入的酒精和果糖(含糖飲料內的糖成分)通過肝臟代謝迅速增加SUA濃度[21]，同時生成的尿酸和酒精代謝產生的乳酸通過抑制腎臟尿酸鹽轉運體1(URAT1)的轉運刺激作用抑制腎尿酸鹽排泄[22]。除了不良的飲食習慣，如代謝綜合征、2型糖尿病和慢性腎病等其它疾病以及某些藥物(包括利尿劑)也會導致痛風的發生[23,24]。

2.2 遺傳性危險因素

葡萄糖異化轉運蛋白9(SLC2A9)和ATP結合盒轉運子G2(ABCG2)編碼尿酸轉運蛋白的2個位點最相關，3-4%的SUA代謝異常歸因于此，這兩個位點存在性別差異(女性SLC2A9明顯，男性ABCG2明顯)；此外還存在多種影響SUA濃度的遺傳變異。男性患痛風的幾率是女性的近3倍，其中黑人男性最易感[25,26]。男性40-49歲痛風患病率最高，而女性痛風的發病率隨著年齡的增長而增加，特別是絕經后[27,28]。

3 病理生理及中醫病機

3.1 病理生理

人類缺乏將尿酸轉化為高可溶性尿囊素的尿酸酶，因此人類血清中尿酸鹽的濃度接近溶解度的極限，使人類成為少有的能自發發展為痛風的物種之一[29]。SUA的產生與排泄之間存在微妙的平衡。病理性高尿酸血定義為SUA濃度高于7 mg·dL-1(420μmol·L-1)，源于在生理pH值、溫度下，體外實驗見MSU開始沉積形成結晶[30]。HUA可能是由于肝臟代謝和細胞更新產生過多，或腎臟或腎外排泄不足，或兩者兼有；而排泄不足是HUA的主要原因[31,32]，腎臟排泄約占尿酸排泄的三分之二，其余的是腸道排泄[33]。分泌和再吸收過程沿著近端腎小管的長度共存，最初過濾的尿酸大約10%被最終排出[33]，這一過程是由一系列表達的分泌和吸收分子控制的，其中一些是降低尿酸藥物的靶點[33]。在腸道中，分泌轉運蛋白ABCG2非常重要，其功能的降低可導致腎外的排泄不足，并致使尿液中尿酸的補償性增加[32]。

除了HUA，局部因素如溫度、pH、機械應力、軟骨組成以及其他滑膜和血清因素也可能在MSU晶體形成中發揮作用，并且影響晶體的形狀和大小[34]。MSU晶體沉積在關節和軟組織等組織中，引起炎癥反應；MSU晶體對成骨細胞活性和分化有明顯的抑制作用，在痛風結節和骨的接觸面改變骨代謝的生理過程，促使破骨細胞的過度形成，同時抑制間充質干細胞的成骨細胞分化的，從而發生痛風的骨性侵蝕[35]。

痛風可以分為4個病理生理階段：①HUA，但沒有MSU結晶沉積或痛風的證據；②MSU結晶沉積，但沒有痛風癥狀；③MSU結晶沉積伴有急性GA；④以痛風結節、慢性GA和放射學侵蝕為特征的晚期痛風[36]。

急性GA最常見[37]，典型的特點是關節和/或關節周圍出現劇烈的疼痛、紅腫和炎癥(耀斑)，并迅速升級(12-24 h)，最常發生于第一跖趾關節，足背、踝、足跟、膝、腕、手指和肘關節等部位不常見，也可發生于多個關節。急性GA起初發作頻率低，隨著時間的推移反復發作之間的間隔會縮短。其機制為沉積的MSU晶體與駐留的巨噬細胞相互作用形成并激活的NLRP3炎性小體時，就會啟動該反應[38](圖1)。被活化的炎癥小體募集的胱天蛋白酶1將促白介素1β加工成成熟的白介素1β(IL-1β)[38]；除MSU晶體外，還需要另一個信號來產生IL-1β(例如長鏈游離脂肪酸)[39]。通過中性粒細胞和肥大細胞的活化來放大炎癥反應，從而導致釋放一系列炎癥前細胞因子、趨化因子和其他因素，例如活性氧、前列腺素E2和溶酶體酶[40]。除了誘導抗炎性細胞因子和脂質介體外，急性GA的消退階段還由聚集的嗜中性粒細胞胞外誘集結構來介導[41]。

圖1 急性GA進展模式圖

在沒有降尿酸等痛風有效管理的情況下，晚期痛風通常發生在初次急性GA發作后的10年以上。反復發作的急性GA逐漸進展為慢性GA，并且伴隨著進行性組織破壞導致關節疼痛和僵硬[42]。痛風結節是晚期痛風的病理特征，它是一種包含固有和適應性免疫細胞的對MSU晶體反應的慢性炎性肉芽腫組織[43]。

3.2 中醫病因病機

《素問》曰：“痹……其熱者，陽氣多，陰氣少，病氣勝，陽遭陰故為痹熱”，“熱勝則腫”；朱丹溪認為：“痛風者……大率有痰，風熱，風濕，血虛”，“大率痛風，因血受熱”；林佩琴指出：“痛風……初因風寒濕郁痹陰分，久則化熱致痛，至夜更劇”；清·張璐論“痛風”發病“多是風濕痰飲流注……壯年人性燥嗜膏粱厚味”等；李振華國醫大師認為痛風是因脾胃運化失常，濕熱痰濁內聚，流注關節，痹阻經脈而形成[44]；朱良春則認為痛風是濁毒不得泄利，瘀滯血中所致，而濁毒主生于內，脾腎二臟功能失司，清濁代謝紊亂，釀生濁毒，滯留血中終則瘀結為患[45]。痛風中醫病因病機可歸納為先天稟賦不足，或后天調攝不慎，飲食不節，恣飲瓊漿或嗜肥甘無度，傷于情志飲食，致使脾胃功能失調，損傷腎精，加之風寒濕三氣雜至外感而為病，以濕熱蘊結為主，濁毒內蘊、風濕郁熱、毒熱內盛、風寒濕阻、風濕郁熱、痰瘀阻絡和濕瘀內阻等與外邪相合，內外相引，可致熱毒攻注經絡骨節，進而出現關節的紅腫、灼熱、劇痛，也可流注于皮膚、腎臟而成痰核、包塊。

4 診斷標準與中醫辯證

4.1 診斷標準

在臨床工作中，我們常常發現有些病人可能并不表現為典型的痛風特征如突然出現的關節疼痛、腫脹和壓痛，或有除跖趾關節以外的關節同時受累；此外，SUA濃度也被誤用為是急性GA的診斷指標，但實際上大約三分之一的患者在急性GA發作時SUA濃度是正常的，而更多的患者可能有HUA，但并沒有表現出痛風癥狀[46]。2015年美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)和歐洲抗風濕聯盟(European Anti-Rheumatism Alliance，EULAR)出臺了新的痛風分類標準，這是一個比較全面的評分診斷系統，可以在互聯網上獲得評分，網址(http://goutclassificationcalculator.auckland.ac.nz)；評分8分或更高(最高23分)或者發病關節或滑囊的滑液中或痛風結節中存在MSU晶體的患者即可確診[47-48]。該痛風分類標準不僅從癥狀特點、癥狀持續時間、有無痛風結節、SUA濃度方面按等級分別進行評分，還納入了最新的影象學檢查即超聲或雙能計算機斷層掃描的檢查信息[49]，更加科學、系統與全面，具有更高的敏感度和特異度[50]。

4.2 中醫辯證

現代醫家認為痛風急性期多為實證，主要以痰、瘀、濕熱病證為主；緩解期和慢性期多為虛證，主要以脾腎不足、濕困以及氣血虧虛病證為主。就痛風病變進展而言，除痰、濕致瘀外，脾腎不足、氣血虧虛也是出現瘀證的重要原因之一。倪青等[51]將本病分四型：濕熱內蘊證，瘀熱阻滯證，痰濁阻滯證，肝腎陰虛證。黨萬太等[52]對257例男性痛風住院患者進行中醫辨證分型，發現痛風急性期以痰瘀互結證、濕熱瘀阻證兩個證型為主；非急性期多見氣血虧虛證、脾虛濕困證。

5 治療

終止急性發作，預防反復發作和并發癥的出現是痛風治療的目標。通過對痛風患者的宣教以及藥物治療可以實現這些目標[3-4]。在理化因素、鈉離子和蛋白濃度等多重因素影響下，尿酸鹽的溶解度可能小于6.0 mg·dL-1或更低的濃度[53]，因此，長期控制血清尿酸鹽濃度至亞飽和水平(6 mg·dL-1)以下[54]，有助于控制病情，阻止或逆轉MSU的形成和沉積[55]，預防復發。

5.1 基礎治療

通過生活方式的調整可以降低GA的復發頻率[54]：①限制飲酒；特別是啤酒，也包括烈酒；②減少富含嘌呤的食物的攝入；包括牛羊豬肉和海鮮；③避免突然受涼或劇烈運動；④減少果糖飲料的攝入；⑤定量飲水(每日2000 mL以上)等。鼓勵食用有可能降低尿酸的蔬菜類和奶制品，特別是低脂或脫脂的奶制品[4]。過快減肥可能反而會導致SUA濃度升高。當然這些措施不能完全代替藥物控制SUA來達到痛風的有效管理。此外，還應該了解患者是否使用了已知可增加SUA濃度的藥物；如果對有痛風病史的患者使用已知的增加SUA的藥物，還應仔細權衡利弊。

5.2 治療

5.2.1 急性發作期

應盡快(通常24 h內)開始消炎止痛治療[54]，終止急性發作。推薦的治療方案包括應用非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、秋水仙堿和糖皮質激素。對于癥狀嚴重和涉及多關節發作，且單個藥物治療效果不佳的，可以選擇上述藥物的聯合應用[3]。西藥的選擇應基于藥物相互作用、患者的合并癥、禁忌癥以及患者個體差異等；非甾體抗炎藥和糖皮質激素不建議聯合應用，避免出現協同毒性(如胃腸道出血)。

西藥治療：①NSAIDs：建議首選NSAIDs終止急性發作[54]。治療時，應連續服用直至癥狀消失，通常需要1周左右時間[3]。選擇性環氧化酶2(COX-2)抑制劑(如塞來昔布[3]和依托考昔)可減少胃腸道損傷等副作用，且療效優于吲哚美辛，比吲哚美辛和雙氯芬酸鈉不良反應率低[56]；COX-2抑制劑心血管事件的風險相對較高[57]，雙氯芬酸鈉、吲哚美辛等胃腸道不良反應率相對較高。②秋水仙堿：對NSAIDs有禁忌的患者，建議單用秋水仙堿[54]。秋水仙堿低劑量(1.8 mg·天-1)與高劑量(4.8 mg·天-1)的療效相當，還可以使胃腸道不良反應的發生率明顯降低[58]。③糖皮質激素：短期單獨使用糖皮質激素的療效和安全性與NSAIDs相當，建議用于對NSAIDs和秋水仙堿不耐受的患者[54]。研究顯示口服潑尼松龍(30 mg·天-1)與吲哚美辛的止痛效果相似，且不良反應率低[59]。④非常規療法：對于常規治療無效的癥狀嚴重的患者，可以考慮使用IL-1抑制劑進行治療[3]。白介素1(IL-1)在關節間隙的滑膜中被釋放，作為MSU晶體觸發炎癥反應的關鍵點，這推動了IL-1抑制劑的研究和使用[60-61]?，F有的IL-1抑制劑有阿那白滯素和康納單抗，目前缺乏隨機研究數據證實其有效性和安全性。

中藥：中藥復方治療急性GA，進行文獻研究總結所選用的藥物，經統計分析，使用頻率高的主要為清熱利濕化瘀有抗炎作用的藥物，比如蒼術、薏苡仁、土茯苓、萆薢、忍冬藤、黃柏、赤芍、澤瀉、車前子、虎杖等[62-66]。杜啟明等[67]應用身痛逐瘀湯合二妙散治療瘀熱阻滯型GA，治療后癥狀體征及疼痛評分、SUA水平等較對照組明顯下降，療效顯著。沈維增等[68]用當歸?拈痛湯治療，與秋水仙堿、塞來昔布比較，總有效率相近，治療后關節腫痛指數、IL-1和8、腫瘤壞死因子α(TNF-α)下降程度相近，當歸拈痛湯未出現明顯不良反應。賈萍等[69]研究發現四妙丸可通過抑制MSU誘導的巨噬細胞轉錄因子NF-κB的活化而降低促炎介質IL-1β和TNF-α的表達。王挺挺等[70]用白虎加桂枝湯合四妙丸治療，SUA、紅細胞沉降率(ESR)改善情況、臨床療效及不良反應發生率均優于西藥對照組。徐翔峰等[71]用加味竹葉石膏湯治療，與塞來昔布膠囊對比，臨床療效相當，且能明顯降低SUA，具有更好的安全性。

5.2.2 緩解期

HUA是痛風發生的主要危險因素，因此控制SUA濃度、抑制晶體沉積以及實現晶體溶解，避免痛風癥狀發生的治療策略是有效管理痛風的關鍵[4]。綜合EULAR、澳大利亞和新西蘭、美國大學風濕病學會及中國大陸和中國臺灣地區的痛風指南發現[3,4,54,72-74]，對于什么時候開始降尿酸治療，目標是多少，以及降尿酸可能出現的不利影響，目前尚存爭議，大致上痛風患者SUA控制目標是＜6.0 mg·dL-1，如果有痛風石建議目標調整為＜5.0 mg·dL-1，有助于痛風石的極其緩慢的溶解。只有EULAR指南提到了SUA過低的潛在風險，因此不推薦SUA長期＜3.0 mg·dL-1。血液中的尿酸鹽具有抗氧化的作用，血清尿酸過低會導致神經退行性疾病(帕金森、阿爾茨海默、肌萎縮側索硬化等)，長期將SUA濃度降至5.0 mg·dL-1以下是否安全，目前尚未得到證實，這都需要通過試驗評估降低SUA到特定閾值的安全性，并確定最佳SUA濃度的上下限[75]。

西藥：①抑制尿酸生成藥物：別嘌醇或非布司他為代表藥物，均為黃嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase，XO)抑制劑。在安全性方面及對腎功能受損的痛風患者，非布司他優于別嘌醇，且降SUA效果更好[55,76-77]。別嘌醇過敏綜合征是一種罕見但可能危及生命的不良反應[78]；在使用別嘌醇治療期間，嚴重的皮膚不良反應與亞洲人中HLA-B*5801變異等位基因的存在密切相關[4]。②促尿酸排泄藥物：丙磺舒和苯溴馬隆為代表，通過抑制腎小管對尿酸的再吸收達到降尿酸的目的，對于尿酸性腎結石和重度腎功能不全的患者該類藥物應慎用[54]。相對于丙磺舒，使用苯溴馬隆降SUA效果更好，且在不良反應方面優于丙磺舒[79]。使用苯溴馬隆應從低劑量開始，增加飲水量并注意堿化尿液，并注意肝、腎毒性和其他副反應。③轉運蛋白抑制劑：雷西奈德(Lesinurad)是通過抑制腎臟尿酸鹽轉運體1(URAT1)和有機陰離子轉運蛋白(OAT4)4功能來降低SUA，是治療HUA的一種新方法。目前我國還未上市，通常作為降尿酸的二線用藥聯合使用。與非布司他相比，雷西奈德加別嘌醇治療HUA成本更低、療效更好[80]。

中藥：①單味中藥：起到降尿酸作用的主要以清熱利濕類藥物為主。紫花地丁[81]可以通過抑制URAT1和提高OAT3 mRNA的表達來降低尿酸；黃連黃柏[82]合用的降尿酸效果好于單用，二藥主要成分小檗堿使XO的催化活性喪失，從而起到抑制XO活性的作用；土茯苓[83]通過抑制HUA小鼠的XO活性，上調腎臟組織中OAT1和有機陽離子轉運體2(OCTN2)及其mRNA的表達，顯著降低HUA小鼠的SUA水平；車前子和虎杖：車前子[84]中毛蕊花糖苷和虎杖[85]中的白藜蘆醇均可抑制XO活性，虎杖還可抑制腎臟的尿酸轉運蛋白來雙重調節降低SUA；萆薢：其提取物能上調動物腎臟中OAT1、OCTN2和下調URAT1基因和蛋白的表達，降低HUA大鼠SUA水平，增加其尿液中尿酸濃度和尿酸、肌酐排泄量[86-87]。此外補虛藥山藥中的成分薯蕷總皂苷可有效逆轉HUA小鼠URAT1、葡萄糖轉運體9(GLUT9)、OAT1、OAT3 mRNA和蛋白水平等的改變，從而增強小鼠腎臟尿酸排泄，降低尿酸水平[88-89]。②中藥復方：同樣以清熱利濕化瘀類藥物為主。劉亞梅等[90]應用四妙丸加減治療痛風可以顯著緩解關節紅腫疼痛及改善中醫證候積分，控制痛風癥狀，且血清IL-6、IL-8、CRP、TNF-α及SUA等平均水平均顯著下降。苗艷波等[91]在大鼠動物實驗中有相同發現；ZHANGW等[92]研究顯示中藥復方二丁顆粒(紫花地丁、蒲公英、半邊蓮、板藍根)，通過上調OAT1及下調GLUT9和URAT1蛋白的表達，起到抗HUA作用。

6 總結

不良的飲食生活習慣導致痛風患病率的逐年增加。GA發作時患者疼痛劇烈，如果治療不當，逐步發展導致不可逆的組織破壞、骨侵蝕、關節疼痛僵硬，嚴重影響患者的工作能力、生活質量，給患者帶來巨大痛苦。西藥治療痛風主要針對GA急性發作的對癥處理和緩解期的降尿酸治療為主，對于降尿酸的時機、目標以及降尿酸可能的不利影響目前還有很多爭議；伴發痛風的HUA往往需要在痛風癥狀完全消失后再開始降尿酸治療，從而預防痛風的復發；然而實際應用當中，降尿酸藥物的應用初期又容易導致GA癥狀的急性復發，這些矛盾使治療變得很棘手，需要在降尿酸初期應用小劑量的非甾體類抗炎藥或秋水仙堿來避免痛風的復發。西藥降尿酸的效果明顯，但是SUA降低并不能完全避免痛風的復發，有研究顯示，非布司他及別嘌醇在降尿酸1年期治療過程中，53%的患者SUA控制在了≤6 mg·dL-1，然而痛風的復發率仍達到63%[55]，SUA的良好控制并沒有有效的控制痛風的復發，長期服用不良反應發生率高，目前還沒有解決尿酸鹽沉積這個核心問題的有效治療手段。痛風是多基因、多因素作用的疾病，僅根據單一作用靶點難以達到良好的治療效果。中醫藥治療痛風，不僅可以起到降尿酸的作用，還能有效抑制炎癥，緩解痛風癥狀，避免復發，同時又可以避免SUA控制過低而帶來的潛在風險。中醫學在防治痛風方面有著長期的臨床實踐和大量的臨床經驗，療效獨特，但背后的藥理機制尚不明確，限制了臨床應用和推廣。此外，中醫藥是否具有可以促進尿素鹽沉積溶解清除的有效方法和藥物，還需要深入探索研究。