參芪血府逐瘀湯加減對急性心肌梗死患者的作用及機制

王興榮，王飛寒，陸偉蘭，宋廣軍

(1.上海市金山區中西醫結合醫院心血管內科，上海 201501；2.廣東東莞市人民醫院內科，東莞 523000；3.上海市金山區中西醫結合醫院呼吸內科，上海 201501；4.上海市金山區中西醫結合醫院中醫內科，上海 201501)

急性心肌梗死(AMI)是臨床常見的危重心血管疾病之一，近年來隨著經皮冠狀動脈介入(PCI)等的推廣，AMI死亡率明顯下降，但治療后心血管不良事件(ACE)發生率仍較高[1-2]。AMI后ACE發生類型及因素較多，多認為與AMI后缺血再灌注損傷、心室重塑等有關，而心肌纖維化在該過程中的作用也越來越受到關注[3]。因此，研究認為抑制AMI后心肌纖維化及不良心室重構進程可能使患者獲益，對改善患者的心功能、降低ACE的發生風險具有積極意義。本研究對AMI患者在常規規范化治療及二級預防的基礎上，采用參芪血府逐瘀湯加減治療，觀察其對患者短期ACE及心肌纖維化的影響，并探討其可能的作用機制，為AMI的治療及ACE的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 在獲得醫院倫理委員會審批后，選取在上海市金山區中西醫結合醫院和廣東東莞市人民醫院住院治療的首發AMI患者150例，按照隨機數字表法均分為2組，各75例。對照組：男性51例，女性24例；年齡為40～75歲，平均(55.23±5.64) 歲；按美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級：Ⅰ級20例，Ⅱ級39例，Ⅲ級16例；合并癥：高血壓16例，糖尿病11例，高脂血癥17例；梗死部位：前壁36例，前間壁24例，下壁15例；再灌注策略：直接PCI者66例，溶栓后PCI者9例。觀察組：男性48例，女性27例；年齡為40～75歲，平均(54.69±5.42) 歲；按NYHA心功能分級：Ⅰ級23例，Ⅱ級38例，Ⅲ級14例；合并癥：高血壓13例，糖尿病9例，高脂血癥14例；梗死部位：前壁41例，前間壁22例，下壁12例；再灌注策略：直接PCI者63例，溶栓后PCI者12例。2組患者一般臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性(P>0.05)。

1.2診斷標準 西醫診斷符合2015年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[4]中相關診斷標準，經臨床癥狀、體征結合血清學指標和超聲心動圖等影像學檢查確診。中醫辨證符合《急性心肌梗死中西醫結合診療指南》[5]中對“胸痹”的診斷，屬于“氣虛血瘀證”。

1.3病例選擇

1.3.1納入標準 ①符合AMI西醫診斷標準及“氣虛血瘀證”中醫辨證標準者；②年齡為30～75歲，性別不限；③NYHA心功能分級為Ⅰ～Ⅲ級者；④首次AMI發作者；⑤患者及家屬充分了解試驗過程，自愿參與并簽署知情同意書。

1.3.2排除標準 ①其他疾病所致胸痛者；②其他原因所致心電圖S波與T波之間的連線上T波(ST-T)改變者；③重度心肺功能不全、重度高血壓、嚴重心律失常及心源性休克者；④嚴重造血系統疾病、內分泌系統疾病、凝血功能異常及肝腎功能障礙者；⑤合并感染性疾病者；⑥合并惡性腫瘤、結締組織疾病、自身免疫性疾病者；⑦合并嚴重精神功能障礙、心臟神經官能癥者；⑧近期接受大型手術者；⑨妊娠、哺乳、藥物過敏或過敏性體質者。

1.3.3剔除標準 ①未按方案服藥或擅自停藥者；②主動退出試驗者；③試驗過程中接受其他干擾本研究方案的治療方法者；④出現嚴重合并疾病或不良事件不宜繼續試驗者；⑤未按規定復診或失訪者。

1.4治療方法 對照組采取AMI常規治療，確診后絕對臥床休息、嚴密心電圖監護、低流量吸氧，直接PCI或尿激酶(150萬U+9 g·L-1氯化鈉注射液100 mL靜滴30 min)溶栓后PCI，術前口服阿司匹林腸溶片，每日300 mg，口服硫酸氫氯吡格雷片，每日300 mg。PCI后常規采取二級預防治療，包括口服阿司匹林腸溶片，每日100 mg；口服硫酸氫氯吡格雷片，每日75 mg；阿托伐他汀片每晚頓服，20 mg；無禁忌證者，口服β受體阻滯劑酒石酸美托洛爾片，初始劑量為每次25 mg，每日1次，24～48 h后改為每次50 mg，每日2次；無禁忌證者口服卡托普利片，初始劑量為每次12.5 mg，每日2次，按需在1～2周內逐步增加至每次50 mg，每日2次。觀察組在對照組治療的基礎上，采用參芪血府逐瘀湯加減治療：黃芪40 g，人參10 g，薤白10 g，瓜蔞皮10 g，桃仁13 g，紅花10 g，當歸12 g，生地黃10 g，牛膝10 g，川芎10 g，赤芍10 g，桔梗6 g，枳殼6 g，柴胡6 g，甘草3 g。每日1劑水煎至300 mL，早晚各1次溫服，2周為1個療程，治療2個療程。

1.5觀察指標 觀察治療前后2組的臨床癥狀及心電圖變化，治療前及治療4周后，采用心臟超聲測定左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)與左室收縮末期內徑(LVESD)，晨取空腹靜脈血測定血清肌鈣蛋白激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白Ⅰ(cTnⅠ)、胱抑素C(CysC)和氨基末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平，評價心功能。分別于治療前及治療1、4周后，晨取空腹靜脈血，測定心肌纖維化指標[半乳凝素-3(Gal-3)、轉化生長因子β1(TGF-β1)、Ⅰ型前膠原羥基末端肽(PⅠCP)、Ⅲ型前膠原氨基末端肽(PⅢNP)、結締組織生長因子(CTGF)]、炎癥因子[超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)]和血管內皮因子[一氧化氮(NO)、內皮素-1(ET-1)]。隨訪6個月統計ACE發生情況及再入院情況。

1.6療效標準 參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[4]及《急性心肌梗死中西醫結合診斷指南》[5]擬定療效標準。顯效：主要癥狀、體征消失，心功能恢復至少2級，心電圖及心肌酶譜基本正常；有效：臨床癥狀、體征均有所改善，心功能改善1級，心電圖及心肌酶譜明顯改善或趨于正常；無效：未達到上述標準或病情惡化。

2 結果

2.12組臨床療效比較 見表1。治療4周后觀察組的臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(χ2=7.978，P=0.005<0.05)。

表1 2組臨床療效比較 (n=75)

2.22組治療前、后LVEF、LVEDD和LVESD比較 見表2。治療前，2組LVEF、LVEDD和LVESD比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療4周后，2組LVEF均較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療4周后2組LVEDD和LVESD均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 2組治療前、后LVEF、LVEDD和LVESD比較

2.32組治療前后心肌蛋白及NT-proBNP水平比較 見表3。治療前，2組血清CK-MB、cTnⅠ、CysC及NT-proBNP水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療4周后2組各水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 2組治療前、后CK-MB、cTnⅠ、CysC及NT-proBNP水平比較

2.42組治療前后心肌纖維化指標比較 見表4。治療前，2組血清Gal-3、TGF-β1、PⅠCP、PⅢNP及CTGF水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療1周后，2組各水平均較治療前升高，但觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療4周后均較治療1周后明顯下降，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 2組治療前后心肌纖維化指標比較

2.52組治療前后血清炎癥因子及血管內皮因子比較 見表5。治療前，2組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、NO和ET-1水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療1、4周后，2組hs-CRP、TNF-α、IL-6和ET-1水平均明顯降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；2組NO水平均升高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表5 2組治療前后血清炎癥因子及血管內皮因子比較

2.62組ACE發生情況比較 見表6。隨訪6個月，觀察組的ACE發生率及再入院率均低于對照組，差異有統計學意義(χ2=11.088、10.345，P=0.001<0.05)。

表6 2組ACE發生情況比較 (n=75)

3 討論

AMI的主要病理生理基礎為冠脈粥樣硬化，粥樣硬化斑塊破裂或糜爛誘發冠脈痙攣或血栓形成，導致心肌供氧、供血減少甚至中斷，進而引起一系列心臟機械活動與心電活動[6]。早期診斷并盡早開展再灌注治療是AMI的主要治療原則，通過溶栓、抗凝和(或)PCI等能夠重建冠脈血流灌注，挽救瀕死心肌細胞，降低病死率并改善遠期預后，但仍有20.92%～29.49%的患者在1年內可再發ACE[7-8]。心肌缺血再灌注損傷是AMI冠脈再通后發生ACE的主要原因，而心肌纖維化是AMI的重要病理學改變之一，同時也是心室重塑持續進展及難以逆轉的主要病理生理基礎，在ACE尤其是心力衰竭等發生中具有重要作用[9]。因此，抑制心肌纖維化成為AMI治療的新靶點。

AMI屬于“胸痹”、“厥心痛”、“真心痛”等范疇，多為本虛標實之證，心陽虛衰為其發病之根本，六淫外邪、情志內傷等為其發病重要因素，瘀血、痰濕、寒飲等病理產物為實邪，即“標實”，其中“血瘀”貫穿疾病始末。血為氣之母而氣為血之帥，氣虛則血行乏力，血行不暢則心脈痹阻，故“氣虛”為本[10]。因此，認為氣虛血瘀為AMI的常見證型和發病基礎，治療當取活血化瘀、行氣止痛之法。血府逐瘀湯出自《醫林改錯》，為活血逐瘀、行氣止痛名方。因血脈空虛則難以濡養于心，心絡不榮則發為疼痛，而“因虛作瘀”，遂致病情加重，故本研究在原方基礎上加以人參、黃芪等益氣通陽之品形成參芪血府逐瘀湯，并增加桃仁、牛膝配比以增強活血化瘀之功。方中，人參甘溫，大補元氣，生津液；黃芪甘溫，有益氣固表、利尿強心之功，兩藥配伍共奏溫陽益氣之功，氣旺則血行，遂血瘀得除，可治其本，共為君藥。桃仁可破血導滯、潤燥通便；紅花活血通經、祛瘀止痛；赤芍活血祛瘀、清熱涼血；川芎行氣開郁、活血祛瘀，牛膝通經化瘀并可引藥下行，五藥配伍可行氣止痛、活血化瘀，助君藥行氣逐瘀之功，瘀血去而新血生，故而氣血條達，共為臣藥。當歸與生地入陰分活血氣，可清熱活血、養血益陰，與君臣配伍祛瘀而不傷陰；桔梗與枳殼升降相因，前者載藥上行，后者理氣降氣，可寬胸行氣；柴胡有升陽舉陷、和解表里及疏肝解郁之功，配伍桔梗、枳殼可行氣導滯，通則不通，共為佐藥。甘草和中益氣、補虛解毒，調和諸藥之性，為本方之使。全方活血與行氣相伍，祛瘀與養血同施，升陽與降泄并舉，共奏益氣通陽、活血化瘀、行氣止痛之功，與本病病因病機契合。現代藥理學研究表明，黃芪多糖對心肌缺血再灌注損傷具有保護作用；紅花能夠降低冠狀動脈阻力，改善心腦血管微循環及血流量，從而改善心肌缺氧、缺血；當歸可抗心律失常、抗血栓、抑制血小板聚集、抗炎及改善微循環等；桃仁具有抑制血小板聚集、抗血栓形成等作用[11-12]；人參具有擴張外周血管、改善心排血量等作用；黃芪能夠增強心肌收縮功能，擴張外周血管及冠脈[13-14]。

本研究結果顯示，觀察組加用參芪血府逐瘀湯加減治療后，近期總有效率明顯高于對照組，提示參芪血府逐瘀湯的應用可能更有利于改善冠脈循環障礙，提高治療效果，這與楊勇娟等[15]報道基本一致。CK-MB、cTnⅠ、CysC、NT-proBNP作為心肌損傷及梗死范圍的敏感評估指標，其水平已被證實與AMI近期預后密切相關[16]。治療后觀察組的CK-MB、cTnⅠ、CysC、NT-proBNP水平均低于對照組，同時，觀察組的LVEF較對照組明顯升高，LVEDD和LVESD水平明顯降低。提示參芪血府逐瘀湯有利于保護AMI患者的心肌功能，促進心功能的恢復，并可能抑制左心室重構進程，這也是改善遠期預后的關鍵。AMI后多種間質、細胞及分子變化共同參與了心室重構的發生及發展過程，其中間質改變又可稱為纖維化，主要表現為大量膠原聚集以及細胞外基質降解。心肌纖維化可導致心肌僵硬度增加，而心肌僵硬度是心臟舒張功能的主要決定因素，故心肌僵硬度升高可引起心室舒張功能障礙，進而誘導不良左室重構，這也是AMI病情控制后ACE發作的主要原因[17]。Gal-3屬于半乳凝素家族成員，可作為炎性因子參與多臟器組織的纖維化進程，尤其是在心肌重構過程中具有重要作用[18]。TGF-β1是一種多功能細胞因子，可誘導心肌成纖維細胞增生并促進其轉化為成纖維細胞，誘導心肌細胞外基質的合成與降解失衡，從而介導心肌纖維化；PⅠCP與PⅢNP是膠原組織合成的敏感標志物，其水平升高多提示組織膠原合成，可反映AMI后心肌間質纖維化程度；CTGF是一種敏感的心肌纖維化指標，可誘導PⅠCP的表達，且在TGF-β1作用下可刺激上皮細胞、內皮細胞以及成纖維細胞等進一步分泌CTGF[19-20]。本研究監測了患者治療前、后上述心肌纖維化指標的變化情況，結果顯示，2組在治療1周后，Gal-3、TGF-β1、PⅠCP、PⅢNP和CTGF均有不同程度的升高，這與AMI后1周左右心肌纖維化指標達峰這一經典概述基本一致，且PCI等再灌注治療可能造成一定程度的心肌細胞損害，引起暫時性心肌缺血或壞死，故術后短期內心肌纖維化指標有升高趨勢[21]。但觀察組的升高幅度較小，且在治療4周后上述指標均明顯下降，提示參芪血府逐瘀湯更有利于抑制AMI患者的心肌纖維化進程，從而改善其心功能。影響AMI后心肌纖維化的機制較多，目前多認為AMI后血管內皮功能受損及其衍生因子分泌失衡在心肌纖維化中的作用尤為重要，炎癥浸潤、氧化應激等途徑可誘導血管活性物質(NO、ET-1等)的釋放失衡，進而影響成纖維細胞的增殖以及相關膠原的表達[22]。hs-CRP、TNF-α和IL-6均是經典促炎因子，已被證實參與冠脈動脈粥樣硬化、血管內皮損傷等過程[23]。NO與ET-1是一對由內皮細胞生成的舒血管與縮血管活性物質，前者具有血管內皮保護效應，后者可誘導血管平滑肌收縮、痙攣以及血管阻力的升高[24]。本研究中，2組治療后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6和ET-1水平均降低，而NO水平升高，且觀察組在改善程度方面優于對照組。推測參芪血府逐瘀湯能通過抑制炎癥損傷、調控NO與ET-1分泌保護內皮功能，從而抑制心肌纖維化進程。隨訪6個月，觀察組的ACE總發生率及再住院率均低于對照組，尤其是惡性心律失常的發生明顯減少。提示參芪血府逐瘀湯的應用更有助于穩定AMI患者缺血再灌注早期形成的“心電風暴”，穩定心肌細胞內環境，抑制缺血再灌注損傷，從而減少ACE的發生及再住院風險。

綜上所述，對AMI患者采用參芪血府逐瘀湯加減治療有利于保護心肌功能，抑制心肌纖維化進程及左心室重構，改善患者近期療效并降低ACE發生率和再住院風險。其抗心肌纖維化機制可能與抗炎、保護血管內皮功能等有關。