常見腸桿菌科細菌耐藥性與抗菌藥物應用的相關性

陳 娟，陳如壽，王小麗，吳淑華，邢詒雄，羅 敏

(三亞中心醫院藥學部，三亞 572000)

隨著抗菌藥物的大量使用，腸桿菌科細菌耐藥率呈逐年上升的趨勢，尤其耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌(CRE)引起的感染，病情進展快，并發癥發生率和死亡率高[1]。三亞中心醫院(以下簡稱我院)是海南南部地區綜合性三甲醫院，感染性疾病患者較多，抗菌藥物用量逐年上升，本研究回顧性調查和分析了2014～2018年我院常見腸桿菌科細菌的耐藥率和抗菌藥物的用藥頻度(DDDs)變化趨勢及兩者的相關性，以期為本地區有效遏制腸桿菌科細菌耐藥變遷和指導臨床選擇合理用藥方案提供科學依據[2-3]。

1 資料與方法

1.1微生物學資料 收集我院2014～2018年送檢標本。入選標準:分離出肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌并做藥物敏感性試驗。排除標準:環境監測標本、門診送檢標本。最終從符合要求的標本中獲得大腸埃希菌標本共1 811份和肺炎克雷伯菌標本共3 037份。

1.2細菌鑒定與藥敏試驗 嚴格按照《全國臨床檢驗操作規程》(第3版)標準與步驟進行細菌鑒定，采用法國梅里埃公司的VITEK-32型微生物鑒定分析儀對細菌進行鑒定與藥敏最低抑菌濃度(MIC)檢測。

1.3抗菌藥物使用強度(AUD) 用醫院HIS系統統計2014～2018年抗菌藥物的使用量數據。AUD=DDDs×100÷同期收治患者住院時間，DDDs=總用藥量÷抗菌藥物限定日劑量(DDD)。其中DDD根據WHO推薦的藥物日劑量確定。某類抗菌藥物AUD為該類各抗菌藥物AUD之和。

1.4數據處理 采用WHONET 5.5軟件分析細菌耐藥監測數據，采用SPSS 20.0統計軟件對數據進行統計學分析。采用時間序列分析的線性回歸分析評估細菌檢出率、細菌耐藥率、抗菌藥物DDDs的變化趨勢；符合雙變量正態分布的數據采用Pearson比較，不符合雙變量正態分布時采用Spearman相關系數分析，相關系數用r表示，r>0.8表示高度相關，P<0.05表示差異有統計學意義。采用多因素線性回歸分析細菌耐藥率和抗菌藥物DDDs間的線性關系，以耐藥率為因變量、抗菌藥物DDDs為自變量，以調整R2值為影響程度評價指標，其值越大表示自變量受因變量的影響程度越大，方差膨脹因子(VIF)小于10，提示數據不存在多重共線性。

2 結果

2.1抗菌藥物使用情況 2014～2018年門診和住院患者常用抗菌藥物有10類，其中青霉素類、頭孢類(尤其三代頭孢類)、喹諾酮類和大環內酯類藥物使用量較大，DDDs排序前3 位的抗菌藥物為頭孢呋辛、左氧氟沙星和哌拉西林他唑巴坦，見表1。

表1 2014～2018年抗腸桿菌科細菌藥物的DDDs值

2.2病原菌檢出及標本來源情況 2014～2018年，檢出病原菌共25 401株，見表2；以革蘭氏陰性桿菌為主(15 767株，62.07%)，其中腸桿菌科細菌中肺炎克雷伯桿菌4 296株(16.91%)，大腸埃希菌2 527株(9.95%)，陰溝腸桿菌588株(2.31%)。2014～2018年，檢出病原菌來源于痰868株(34.35%)、尿液777株(30.75%)、分泌液439株(17.37%)等；肺炎克雷伯桿菌共檢出4 296株，其中來源于痰3 271株(76.14%)、分泌液376株(8.75%)、尿液197株(4.59%)等；陰溝腸桿菌共檢出588株，分別來源于痰338株(57.48%)、分泌液144株(24.49%)、尿液39株(6.63%)等。常見腸桿菌科細菌檢出率最高的科室為神經外科，檢出1 130株(30.23%)，其次是兒科，檢出802株(27.95%)，再次是新生兒科，檢出611株(43.89%)。

表2 2014～2018年常見病原菌的檢出情況

2.3常見腸桿菌科細菌的耐藥率與抗菌藥物DDDs的相關性 常見腸桿菌科細菌耐藥率和抗菌藥物DDDs均呈正態分布，故使用Pearson系數進行相關性分析。2014～2018年，常見腸桿菌科細菌對喹諾酮類藥物和氨曲南耐藥率最高，對酶抑制劑復合制劑和亞胺培南耐藥率呈逐年下降趨勢。其中大腸埃希菌對喹諾酮類藥物和頭孢曲松的耐藥率高于40%，肺炎克雷伯桿菌對頭孢曲松和頭孢他定的耐藥率較大腸埃希菌和陰溝腸桿菌低；陰溝腸桿菌對抗菌藥物耐藥率呈下降趨勢(P<0.05)，2018年對酶抑制劑復合制劑、亞胺培南、阿米卡星、環丙沙星耐藥率已下降至10%左右。大腸埃希菌對頭孢他啶的耐藥率與哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南和阿米卡星的DDDs呈正相關；對環丙沙星的耐藥率與哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南和阿米卡星的DDDs呈正相關；對亞胺培南的耐藥率與頭孢曲松的DDDs呈正相關，但與哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南和阿米卡星的DDDs呈顯著負相關；對阿米卡星的耐藥率與頭孢他定的DDDs呈正相關，但與環丙沙星的DDDs呈負相關；對氨曲南的耐藥率與環丙沙星的DDDs呈顯著正相關，但與頭孢他定的DDDs呈負相關。大腸埃希菌對頭孢西丁的耐藥率與氨曲南的DDDs呈負相關，見表3。除氨曲南和頭孢西丁外，肺炎克雷伯桿菌對頭孢他啶和環丙沙星的耐藥率與其他抗菌藥物的DDDs均呈正相關；對阿米卡星的耐藥率與頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶的DDDs呈正相關；但對氨曲南的耐藥率與頭孢呋辛、頭孢曲松和頭孢他啶的DDDs呈負相關；除氨曲南外，肺炎克雷伯桿菌對亞胺培南的耐藥率與其他抗菌藥物的DDDs均呈顯著負相關，見表4。陰溝腸桿菌對頭孢他啶的耐藥率與哌拉西林他唑巴坦的DDDs呈顯著正相關，與頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南、阿米卡星和環丙沙星的DDDs呈正相關；除頭孢呋辛、頭孢曲松、氨曲南和頭孢西丁外，陰溝腸桿菌對環丙沙星的耐藥率與其他抗菌藥物的DDDs均呈正相關，其中與哌拉西林他唑巴坦和頭孢哌酮舒巴坦的DDDs均呈顯著正相關；但對亞胺培南的耐藥率與哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南、阿米卡星和環丙沙星的DDDs呈顯著負相關，與頭孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星的DDDs呈負相關；對哌拉西林他唑巴坦和氨曲南的耐藥率與DDDs呈負相關，見表5。

表3 2014～2018年抗菌藥物DDDs與大腸埃希菌耐藥率的相關性

表4 2014～2018年抗菌藥物DDDs與肺炎克雷伯桿菌耐藥率的相關性

表5 2014～2018年抗菌藥物DDDs與陰溝腸桿菌耐藥率的相關性

2.4細菌耐藥率與抗菌藥物DDDs的線性回歸分析 將Pearson分析結果中P<0.05的自變量納入多重線性回歸分析，以細菌對抗菌藥物的耐藥率為因變量，以抗菌藥物DDDs為自變量，進行多重線性回歸分析，Pearson分析結果顯示，腸桿菌科細菌對頭孢他啶、環丙沙星的耐藥率與亞胺培南的DDDs呈高度負相關；大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、陰溝腸桿菌對亞胺培南的耐藥率分別與頭孢西丁、環丙沙星、阿米卡星的DDDs呈高度正相關；肺炎克雷伯桿菌對阿米卡星的耐藥率與頭孢他啶的DDDs呈正相關，陰溝腸桿菌對頭孢他啶的耐藥率與阿米卡星的DDDs呈正相關；大腸埃希菌和陰溝腸桿菌對氨曲南的耐藥率分別與頭孢西丁呈正相關、與哌拉西林他唑巴坦呈負相關，見表6。

表6 常見腸桿菌科細菌耐藥率的線性回歸分析

3 討論

中國細菌耐藥監測網(CHINET)報告顯示，細菌耐藥性具有地域特點，不同地區間耐藥率有較大差異[4]。一項多國的研究[5]顯示，不同經濟發展地區兒童患者具有不同的細菌定植特征。在一定區域內，抗菌藥物品種和使用量的變化可導致細菌整體耐藥水平的相應變化[6]。有研究顯示，細菌的耐藥水平與抗菌藥物的用量存在一定的量化關系[7-8]，其對某種抗菌藥物的耐藥率不僅與該種抗菌藥物的用量有關，與其他品種抗菌藥物的用量也存在一定相關性[9-10]。

此次研究結果顯示，腸桿菌科細菌是醫院檢出標本中重要的病原菌，檢出率和耐藥率呈逐年上升的趨勢，其中肺炎克雷伯桿菌耐藥率增長幅度已超過鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌。2015～2018年我院檢出的常見腸桿菌科細菌主要為肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌和陰溝腸桿菌，其中肺炎克雷伯桿菌和大腸埃希菌在各年度的檢出率均位列前5位，其檢出率在6%～21%范圍內，與國內相關報道一致[11-12]。肺炎克雷伯桿菌的檢出率呈逐年波浪式增加趨勢，2015年開始已成為我院檢出率最高的細菌，與CHINET報道結果一致[13-15]。

2014～2015年常見腸桿菌科細菌耐藥率均較其他年份高，由于2014年醫院開始對抗菌藥物的應用進行專項整治和管控，僅有少部分抗菌藥物的使用得到有效控制。有研究指出，抗菌藥物的使用量對耐藥率的影響存在一定的滯后性[16]，這可能也是本研究結果不同于文獻報道[17]的原因之一，但仍有待于進一步的研究予以確證。整體來看，常見腸桿菌科細菌均對氨曲南的耐藥率較高，對酶抑制劑復合制劑和碳青霉烯類耐藥率呈逐年下降趨勢。

本研究結果顯示，我院常見腸桿菌科細菌耐藥性與某些抗菌藥物的DDDs存在一定的相關性，通過進一步多元線性回歸分析發現，其對亞胺培南的耐藥率與頭孢西丁、環丙沙星、阿米卡星的DDDs呈正向線性相關，提示降低頭霉素類、喹諾酮類和氨基糖苷類藥物的DDDs可降低碳青霉烯類藥物的耐藥率。目前認為腸桿菌科細菌對碳青霉烯類藥物耐藥的原因有碳青霉烯酶的產生、外排泵高表達、外膜蛋白缺失或數量減少、Ampc酶持續高產以及藥物作用靶位的改變，但主要與碳青霉烯酶的產生有關[18-20]，雖然近3年我院腸桿菌科細菌對亞胺培南的耐藥率較低(10%左右)，但我國經濟發達地區均報告腸桿菌科細菌，尤其是肺炎克雷伯桿菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率逐年增高。因此，醫院應加強對碳青霉烯類藥物合理使用的監控，通過降低其他相關藥物的使用量來輔助遏制耐藥性的發展，同時臨床使用碳青霉烯類藥物均需結合細菌培養和藥敏試驗結果，嚴格執行醫院感染專家會診后方可使用，建議臨床使用碳青霉烯類藥物用于重癥感染或其他藥物無效的感染性疾病的診治，但注意盡早降階梯治療。

綜上所述，要遏制腸桿菌科細菌的耐藥性，除根據其耐藥性與抗菌藥物使用相關性分析結果針對性控制抗菌藥物的使用外，臨床還應嚴格執行抗菌藥物分級管理制度，提高病原菌的送檢率，加強細菌多重耐藥性監測及預警，根據藥敏試驗結果和抗菌藥物的藥代動力學/藥效學(PK/PD)特點，結合藥物血藥濃度(TDM)監測結果合理選擇抗菌藥物，實施個體化治療方案。除此之外，醫院應加強消毒，嚴格執行無菌操作，加大院內感染的控制力度；醫務科、感染相關科室、微生物室、臨床藥學應密切配合，針對不同科室開展個體化抗菌藥物合理使用知識培訓，充分發揮醫務科的行政干預與抗感染多學科診療團隊的技術支持作用。同時臨床藥師應提升自身抗菌藥物臨床應用的點評和分析水平，加強對抗菌藥物醫囑的審核、干預力度，及時反饋不合理用藥情況。通過多部門共同配合，實施科學、規范的管理措施，加強抗菌藥物合理應用的管控，促進抗菌藥物的合理使用，減少和遏制細菌耐藥，從而提高抗感染治療的有效性、安全性及經濟性。