血清PSA、PSAD和HMGB1水平檢測對老年前列腺癌的診斷價值

劉毅豪，黃智峰，吳松，鄭東翔，梁瓊瓊，杜子媚

中山市中醫院外一科，廣東 中山 528400

前列腺癌是臨床中常見惡性腫瘤疾病，多年來發病率一直居高不下，發病率在男性所有惡性腫瘤疾病中居第2位[1]。隨著經濟發展，飲食結構和生活方式的改變，前列腺癌的發病率逐漸呈上升趨勢，給患者生活質量及身心健康均帶來不良影響[2]。早期前列腺癌臨床癥狀并不明顯，多數患者到院就診時已經處于中晚期，錯過根治性治療的最佳時機。因此，早發現、早治療是降低患者死亡率的關鍵[3]。前列腺特異性抗原(prostatespecific antigen，PSA)、前列腺特異性抗原密度(prostate specific antigen density，PSAD)均是前列腺癌腫瘤標志物，但由于前列腺增生、前列腺炎以及前列腺缺血均可造成患者血清PSA、PSAD升高，只檢測PSA、PSAD水平作為前列腺癌的篩查存在一定局限性[4]。高遷移率族蛋白(high mobility group proteins，HMG)B1與腫瘤的發生、轉移、浸潤密切相關[5]。本研究旨在分析前列腺癌患者PSA、PSAD、HMGB1的表達水平，并探討其臨床診斷前列腺癌的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取中山市中醫院2013年3月至2018年3月期間收治的80例老年前列腺癌患者作為研究組，選取本院同期體檢健康者80例作為對照組。本研究病例選取標準及評判標準均根據中華醫學會泌尿外科學分會制定的診斷標準[6]進行。納入標準：(1)患者超聲提示前列腺增大；(2)經穿刺或術后病理證實為前列腺癌。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤者；(2)合并尿路感染者；(3)免疫功能、凝血功能障礙者；(4)肝、心、腎功能嚴重障礙者；(5)精神異常，無法正常溝通交流者；(6)急性前列腺炎尿道狹窄者。研究組患者年齡65～78歲，平均(72.23±2.15)歲；病程3～8個月，平均(5.86±1.53)個月。對照組患者年齡66～78歲，平均(72.09±2.16)歲；病程4～9個月，平均(5.73±1.46)個月。兩組患者的年齡和病程比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準，且在征得受檢者本人及家屬的同意下進行。

1.2 觀察指標與檢測方法 (1)比較兩組受檢者的血清前列腺特異性抗原(PSA)、前列腺特異性抗原密度(PSAD)和高遷移率族蛋白(HMGB1)水平。所有受檢者均于清晨空腹抽取靜脈血5 mL，在1 h內利用離心機以3 000 r/min，離心半徑15 cm處理10 min后分離血清，將血清樣本放置于-20℃環境中待測。利用美國雅培公司Ci8200型全自動生化免疫分析儀檢測PSA值，檢測試劑盒為上海信裕生物科技有限公司生產，PSA參考值為0～4 ng/mL，具體操作步驟嚴格按照說明書進行，所有操作均由同一名專業醫師進行。采用雙抗體夾心ELΙSA試劑盒(R&D公司)檢測HMGB1水平，重復檢測3次，最終結果取3次平均值，具體操作步驟嚴格按照說明書進行，所有操作均由同一名專業醫師進行。在受檢者膀胱半充盈狀態下，采用彩色B超經過腹部進行詳細檢查，測定其最大橫徑、前后徑以及縱徑，注意觀察前列腺內是否有病灶或結節，前列腺體積計算公式：體積(cm3)=橫徑(cm)×前后徑(cm)×縱徑(cm)×0.52。PSAD=總PSA/前列腺體積(cm3)。(2)比較血清PSA、PSAD、HMGB1單獨診斷與聯合診斷前列腺癌情況。

1.3 統計學方法 應用SPSS19.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，兩組間均數比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，采用ROC曲線評價血清PSA、PSAD、HMGB1對老年前列腺癌患者的診斷價值，均以P＜0.05為差異具有統計學意義。采用χ2檢驗比較血清PSA、PSAD、HMGB1單獨診斷與聯合診斷情況，采用工作特征(ROC)曲線評價血清PSA、PSAD、HMGB1對老年前列腺癌患者的診斷價值。

2 結果

2.1 兩組受檢者的血清PSA、PSAD和HMGB1水平比較 研究組患者的血清PSA、PSAD和HMGB1水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組受檢者的血清PSA、PSAD和HMGB1水平比較(±s)

表1 兩組受檢者的血清PSA、PSAD和HMGB1水平比較(±s)

組別研究組對照組t值P值例數80 80 PSA(ng/mL)48.23±7.56 2.12±0.28 54.515＜0.05 PSAD[ng/(mL·m3)]0.42±0.12 0.05±0.02 27.202＜0.05 HMGB1(ng/mL)55.23±11.12 9.45±2.45 35.960＜0.05

2.2 血清PSA、PSAD、HMGB1單獨診斷與聯合診斷前列腺癌情況比較 PSA單獨檢測前列腺癌的敏感度為54.16%、特異性為37.50%，PSAD單獨檢測前列腺癌敏感度為56.94%、特異性為50.00%，HMGB1單獨檢測前列腺癌敏感度為59.77%、特異性為62.50%，均明顯低于三者聯合檢測84.72%的敏感度和87.50%的特異性，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2血清PSA、PSAD、HMGB1單獨診斷與聯合診斷前列腺癌情況比較

2.3血清PSA、PSAD、HMGB1單獨診斷與聯合診斷前列腺癌的ROC曲線分析 PSA、PSAD、HMGB1、聯合診斷在ROC曲線下的面積分別為0.911、0.937、0.874、0.984，95%可信區間分別為0.893～0.935、0.915～0.952、0.794～0.902、0.932～0.993，根據ROC曲線可得前列腺癌診斷的最佳臨界值分別為PSA＞8.47 ng/mL、PSAD＞0.17 ng/(mL·m3)、HMGB1＞7.38 ng/mL、聯合診斷＞9.32 ng/mL，見圖1。

圖1 血清PSA、PSAD、HMGB1單獨診斷與聯合診斷前列腺癌的ROC曲線分析

3 討論

前列腺癌是男性生殖泌尿系統常見惡性腫瘤之一，發病率存在地理和種族差異，雖然亞洲前列腺癌的發病率低于歐美國家，但近年來呈現明顯上升趨勢。目前，臨床對于前列腺癌發病機制尚未明確，因患者早期臨床癥狀主要為排尿困難及尿道刺激，如尿頻、尿急、尿痛等，臨床診斷經常與前列腺增生混淆[7]。研究表明，多數患者因排尿困難或尿路梗阻癥狀而就診，但確診時已處于中晚期，失去根治性治療的機會，增加了治療難度，嚴重影響患者生存質量。因此，提高前列腺癌早期診斷的準確率成為臨床研究的重點[8]。

目前，臨床中對于前列腺癌的早期診斷及篩查主要依靠PSA和直腸指診[9]。PSA的主要功能是裂解精液中的凝膠蛋白，增加精子活力，具有較高的特異性，并且與前列腺細胞的生長具有較明顯的相關性，在前列腺癌中會出現明顯上升[10]。研究表明，雖然PSA是前列腺癌篩查的主要指標，但由于其具有器官特異性，在良性前列腺增生、前列腺炎癥中均上升，因此其水平升高不一定代表前列腺癌。僅依靠PSA水平診斷前列腺癌具有一定比例的假陰性和假陽性，因此將其作為前列腺癌的早期診斷指標，缺乏足夠的敏感性和特異性[11]。為進一步提高PSA診斷準確率，有學者提出將PSAD、HMGB1指標應用于前列腺癌患者的診斷中，認為將PSA、PSAD、HMGB1三者聯合用于診斷前列腺癌可提高診斷準確率，具有較高的參考價值。PSAD主要指血清PSA的濃度與單位體積前列腺之間的關系，以血清PSA值與體積的比值表示[12]。資料表明，PSAD在前列腺增生或前列腺癌患者中均呈高表達水平，國內外PSAD的參考值為＜0.15 ng/(mL·cm3)，若PSAD表達水平過高，超過正常值水平，則需要采取必要的前列腺穿刺活檢。研究表明，能夠排除前列腺大小對PSA的影響，能客觀反映前列腺疾病的性質及破壞程度，對前列腺癌的手術治療及預后均發揮重要價值[13-14]。

HMGB1是前列腺癌疾病主要腫瘤標志物，最初是從小牛胸腺中提取而來，用于鑒別腫瘤疾病，因其相對分子量較小，在聚丙烯酰胺凝膠電泳時快速遷移而得出[15]。炎性在良性前列腺癌的發病過程中發揮重要作用，HMGB1屬于一種重要的晚期炎癥因子，當組織或細胞受到刺激后HMGB1被分泌至細胞外，誘導炎癥因子大量產生[16]。資料表明，HMGB1家族根據蛋白分子量大小以及DNA結合特性，可以分為HMGB1、HMGB2、HMGB3，其中HMGB1因其含有豐富的高遷移率組族蛋白，在淋巴結組織或腦組織中分布較廣[17]。研究表明，HMGB1參與多種生物學過程中，同時與腫瘤的發生、發展、轉移以及浸潤密切相關。HMGB1在前列腺癌中呈高表達水平，可誘導細胞分化、細胞增殖、細胞遷移以及抑制細胞凋亡等作用，被認為是判斷前列腺癌的有效指標。有學者提出，HMGB1能夠成為多種疾病治療的新靶點[18-19]。

本研究對前列腺癌患者PSA、PSAD、HMGB1的表達水平進行分析研究，旨在提高臨床診斷前列腺癌的準確率。研究結果表明，前列腺癌患者血清PSA、PSAD和HMGB1水平均明顯高于健康人群。PSA單獨檢測敏感度為54.16%、特異性為37.50%，PSAD單獨檢測敏感度為56.94%、特異性為50.00%，HMGB1單獨檢測敏感度為59.77%、特異性為62.50%，均明顯低于三者聯合檢測84.72%的敏感度和87.50%的特異性。PSA、PSAD、HMGB1、聯合診斷在ROC曲線下的面積分別為0.911、0.937、0.874、0.984，95%可信區間分別為 0.893～0.935、0.915～0.952、0.794～0.902、0.932～0.993，根據ROC曲線可得前列腺癌診斷的最佳臨界值分別為PSA＞8.47 ng/mL、PSAD＞0.17 ng/(mL·m3)、HMGB1＞7.38 ng/mL、聯合診斷＞9.32 ng/mL。

綜上所述，老年前列腺癌患者血清PSA、PSAD、HMGB1水平明顯升高，血清PSA、PSAD、HMGB1水平監測對于老年前列腺癌的診斷具有重要意義，且聯合診斷具有更高的敏感度和特異性，對于疾病的預防和治療具有臨床應用價值。