吉非替尼抵抗致肺腺癌患者轉化為小細胞肺癌1例

蔡銳，杜安妮，伍定勇，王璇

(1.貴州省遵義市紅花崗區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，遵義 563000；2.遵義醫(yī)藥高等專科學校藥理教研室，遵義 563000；3.陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科，重慶 400037；4.陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400037)

肺癌是全球死亡率最高的腫瘤之一，其中非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)是主要類型，占75%～85%。NSCLC分為腺癌、鱗狀細胞癌和大細胞癌[1]。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥(epithelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)能明顯改善EGFR敏感突變NSCLC患者預后，但最終幾乎所有患者都會產生耐藥性，導致腫瘤進展[2-3]。盡管有著良好的治療效果，但大多數患者經過12個月治療中位時間后都會出現(xiàn)疾病進展[4]。該病耐藥機制中有一種較少見的耐藥現(xiàn)象，即轉化為小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)[5]。筆者在本文報道1例由于TKI耐藥導致的肺腺癌轉化為SCLC病例。

1 病例介紹

患者，男，63歲。2016年3月8日因“咳嗽、咯痰半年余，頭暈、惡心10 d”來陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院就診。肺部CT示右肺下葉背段腫塊，考慮腫瘤性病變可能性大。頭顱磁共振(MRI)提示左側頂葉腫塊，轉移瘤可能性大。電子支氣管鏡檢查及經皮穿刺活檢，術后病理結果示：腺癌，間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)(-)，診斷為右側原發(fā)性支氣管肺腺癌T3N3M1b，EGFR基因檢測：19號外顯子突變。2016年3月15日開始服用吉非替尼250 mg，qd。2016年6月肺部CT與2016年3月比較，腫瘤組織較前減小；頭部MRI：較2016年3月縮小。癌胚抗原由18.87 ng·mL-1降至5.52 ng·mL-1，總體評價部分緩解(partial response，PR)。

2017年4月復查，神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)56.4 ng·mL-1；與2017年2月MRI比較，頭部腫瘤縮小。與2017年2月CT檢查結果比較，肺部腫瘤稍增大。總體評價疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)。考慮病灶增大未超過20%，患者繼續(xù)服用吉非替尼，2個月后，患者出現(xiàn)咳嗽、喘息加重。2017年6月入院，肺部CT示：與2017年4月比較，右肺下葉腫塊影范圍增大，并右肺下葉阻塞性肺不張，炎癥；右肺少許胸腔積液。頭部CT檢查示：與2017年4月比較，左側頂葉強化病灶變化不大。總體評價疾病進展(progressive disease，PD)。NSE 89.5 ng·mL-1，較前顯著增高。再次行支氣管鏡，進行病理及免疫組化檢測。病理檢查提示：SCLC；免疫組化：甲狀腺轉錄因子-1(thyroid transcription factor，TTF-1)(+)，細胞角蛋白7(cytokeratin 7，CK7)(-)，轉錄蛋白63(protein 63，P63)(-)，轉錄蛋白40(protein 40，P40)(-)，白細胞共同抗原(leukocyte common antigen，LCA)(-)，鈣結合蛋白(calretinin，CR)(+)，細胞增殖核抗原-67(nuclcar- associated antigen，Ki- 67)(+60%)，嗜鉻素A(chromogranin A，CgA)(-)，神經細胞黏附分子(CD56)(+)，突觸素(synaptophysin，Syn)(+)，波形蛋白(vimentin，VIM)(-)，內皮細胞標記(cluster of differentiation，CD34)(-)；通過高通量測序技術("Next-generation" sequencing technology，NGS)并未檢測到T790M突變。在吉非替尼治療基礎上，給予依托泊苷 160 mg (第1天)+奈達鉑120 mg(第1天)(EP方案)，2個周期后(2017年8月25日)肺部CT檢查示：與2017年6月比較，右肺下葉腫塊范圍較前類似；右肺胸腔積液較前吸收。頭部檢查CT提示：與2017年6月比較，左側頂葉強化病灶變化不大。總體評價SD。患者訴頭暈、頭痛，給予對癥放射治療(放療)。患者CT檢查結果見圖1，NSE變化趨勢見圖2。

A.2016年3月；B.2016年6月；C.2017年4月。圖1 患者治療期間CT影像

圖2 血清NSE與CEA變化趨勢

2 討論

EGFR敏感突變患者服用EGFR-TKIs后無進展生存期和總生存期均顯著改善[6]。但該患者服用吉非替尼11個月后，出現(xiàn)EGFR-TKIs耐藥。TKI耐藥機制有很多種：①T790M突變引起的繼發(fā)耐藥，占總患者50%以上[7]；②酪氨酸激酶代償，如c-MET擴增[8]和人表皮生長因子2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)突變，也起著重要作用[9]；③代償信號通路激活，如PI3K/Akt信號通路[10]和TOPK-c-Jun通路[11]；④組織病理轉化，包括EMT表型轉化[12]和SCLC轉化[13-14]。無論由于哪一種機制發(fā)生，都提示重復活檢的重要性。

患者血清NSE在服用EGFR-TKIs期間快速增長。文獻提示，血清NSE快速升高通常意味著EGFR-TKIs導致腺癌向SCLC轉化的跡象，提示血清NSE水平顯著升高可能代表著肺腺癌細胞正向小細胞轉化，更加確定重復活檢的必要性。患者EGFR基因為19號外顯子突變。有文獻[15]報道，在肺腺癌中EGFR突變型比EGFR野生型更為常見，同時肺腺癌中相較于EGFR野生型，EGFR突變型更易轉化為SCLC。進一步研究發(fā)現(xiàn)，肺腺癌EGFR第19外顯子突變(50.0%，9/18)較第21外顯子突變(27.8%，5/18)轉化為SCLC的頻率更高[13]。筆者查閱文獻發(fā)現(xiàn)，國外一項包含39個病例的研究中，從肺腺癌轉化為SCLC的中位時間為19個月，轉化為SCLC后中位生存期6個月，女性生存期顯著長于男性[15]。提示患者出現(xiàn)SCLC轉化后，預后可能不佳。

制定個體化給藥方案需進一步了解SCLC轉化機制。JIANG等[13]研究發(fā)現(xiàn)，SCLC轉化后大部分保留與原發(fā)肺腺癌(83.3%，15/18)相同的基因突變，只有一小部分(16.7%，3/18)失去原基因突變或獲得另一種類型的基因突變，這種現(xiàn)象可能與SCLC轉化不同機制有關。有研究報道，視網膜母細胞蛋白(reported that retinoblastoma protein，Rb)表達在NSCLC中較多，EGFR-TKI治療后，Rb丟失是NSCLC轉化為SCLC的分子機制之一[16]。因此，SCLC轉化可能由于EGFR-TKIs抑制腫瘤作用，由原發(fā)性腺癌細胞轉化而來或源于多潛能腫瘤干細胞。JIANG等[13]研究發(fā)現(xiàn)，大多數轉化后的SCLC保留了原始EGFR突變。說明SCLC可能由原發(fā)性腺癌轉化而來，可能來源于同一腫瘤干細胞，導致腺癌細胞向SCLC轉化產生抗EGFR-TKI作用。

也有較小比例患者轉化SCLC并沒有與原發(fā)腺癌相同的EGFR突變[17]。再次進行腫瘤活檢時，也可能出現(xiàn)與最初病理組織不一致的現(xiàn)象。在轉化的SCLC組織中并未檢測到原有的基因突變或者新的突變，這種現(xiàn)象可能與SCLC轉化的不同機制有關[18-19]。SHI等[20]研究表明，肺泡II型細胞可能是腺癌和小細胞肺癌的前體細胞。在EGFR-TKIs治療壓力下，一些本應向腺癌轉化的肺泡II型前體細胞，可能向小細胞肺癌轉化。亦可能患者初始合并NSCLC和SCLC，隨著TKI治療NSCLC逐漸減少，SCLC組分開始占主導地位，而出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。同時SCLC轉化時，神經內分泌分化發(fā)生，可能增加化療的敏感性[21-22]，SCLC轉化的多數病例，均以神經內分泌分化為特征，對EP方案化療較敏感[13，18，23]。結合查閱文獻，最后選擇TKI+EP方案進行治療，且化療2周期后患者評價SD。

綜上所述，該患者由肺腺癌轉化為SCLC可能因為TKI耐藥。換用一線SCLC化療方案(EP方案)有效。NSE血清水平可用于早期組織學轉化監(jiān)測，再次活檢對EGFR-TKIs耐藥患者十分重要，可用于疾病進展組織及遺傳學評價。