門診處方審核系統規則庫藥師維護實踐*

張清華，金銳，王琨，張慧英，鄢丹

(1.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院藥劑科，北京 100038；2.臨床合理用藥生物特征譜學評價北京市重點實驗室，北京 100038)

近年來，醫療機構通過在信息系統配置合理用藥軟件輔助藥師開展處方審核，極大地減少了藥師的重復工作，有利于藥師集中精力處理需要綜合思考的個體化用藥等復雜問題處方，充分發揮了審方藥師主觀能動性，提升了藥師專業審方能力，實現了個體化治療精準用藥[1-2]。首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院門診自2018年3月采用信息系統輔助處方審核以來，門診處方合格率顯著提升，對于規范醫師行為、提高處方質量和藥師工作效率起到了積極推動作用[3]。當前處方審核軟件仍存在較多問題，筆者在軟件運行1年后的醫師問卷調查研究中發現，被軟件審核為不合理處方醫師申訴的問題較多，軟件審核的精確度和效率不高，同時存在“處方審核規則不健全”“診斷庫不全”等問題，與現實需求仍有差距[4]。醫療機構應在系統通用型規則庫的基礎上，針對性地維護自定義“特色規則庫”，構建“通用型+特色型”的“智能規則庫”，實現人機完美配合，才能達到審核結果同質化[5]。

為使處方審核更精準適應臨床實踐，筆者對前期調查研究中存在的問題進行及時改進，對系統基礎規則庫及時進行維護修訂。筆者在本文總結門診藥師對處方審核系統基礎規則庫進行自主維護修訂的思路和方法，并對2019年7—12月我院門診處方審核系統基礎規則庫持續改進以來門診處方不合格率、處方審核藥師干預問題處方成功率、處方審核假陽性率進行成效分析，探討門診藥師開展處方審核工作持續改進的思路和方法。

1 資料與方法

1.1資料來源 選取我院門診2019年7—12月采用處方審核系統進行審核及點評的處方。

1.2思路與方法 門診處方審核持續改進的思路是重點對藥師通過處方、醫師拒絕修改處方及人工處方點評為不合格而軟件未攔截的處方進行梳理。對這些處方進行分析，不斷發現規則庫存在的漏洞，并對規則庫進行持續維護更新、優化。

維護流程：處方審核系統基礎規則庫維護涉及軟件開發公司、我院藥劑科和信息中心。按照我院藥劑科制定的維護流程，門診審方藥師定期將處方審核中遇到的假陽性、假陰性處方及處方點評的不合理處方與臨床科室醫師溝通，基于循證藥學思路[3]對雙方共同認為現有規則庫中存在不合理或不完善的審方規則，修訂確定新的合理的藥物“用法用量”“禁忌證”“重復用藥”“適應證”“溶媒選擇”“給藥途徑”“相互作用”及“遴選藥品”等規則，由審方藥師書寫申請表，經本院藥物治療專家委員會討論批準后，由信息藥師或軟件工程師協助將這些修訂的規則維護入審方軟件規則庫，并登記備案。

維護依據：首先是基于藥品說明書，精細化與醫院HIS系統匹配。其次，對于超說明書用藥，參考北京市醫院管理局、廣東省藥學會推薦的循證方法，把符合以下條件并經過藥物治療專家委員會批準的超說明書用藥納入規則庫：①美國、歐洲、日本說明書收錄；②《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》《臨床診療指南》(中華醫學會著、人民衛生出版社出版)收錄；③國際主流指南或共識收錄，如美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)、國際婦產科協會(FIGO)、國際婦科腫瘤協會(IGCS)等；④Micromedex?藥學資料數據庫有效性、推薦等級在Ⅱb級、證據等級B級或以上；⑤本專業科學引文索引(science citation index，SCI)I區期刊發表的隨機對照試驗(RCT)研究；⑥權威教科書中的經典用法；⑦不違背藥品說明書禁忌證[6-7]。

基礎規則庫規則維護的具體方法如下：

1.2.1精細化適應證與用法用量相匹配的規則 同一種藥品在治療不同疾病時，用法用量不一樣。為保證處方合理性和患者用藥安全有效，對用法用量進行按適應證匹配劑量，做到精細化配對。如碳酸鈣片，主要用于治療骨質疏松、骨發育不全等，說明書為“0.3 g(以Ca計)，一日1～4片，分次飯后服用”。內分泌科醫師為甲狀旁腺功能減退患者開具“一次2250 mg，一日三次”時被系統主動攔截，系統認為“單日用量超量”。查閱系統發現，系統規則與說明書一致，單日最大量4片。門診藥師通過查閱最新相關指南發現，甲狀旁腺功能減退者推薦“每次補元素鈣500～1000 mg，每天2或3次”[8]，即一日可以補充元素鈣最大量3000 mg。查閱Micromedex?藥學資料數據庫發現，碳酸鈣治療低鈣血癥，每日口服元素鈣劑量1～3 g。甲狀旁腺功能減退主要臨床特征包括低鈣血癥。我院碳酸鈣制劑(0.75 g)中元素鈣含量300 mg，折合成碳酸鈣劑量每天10片，該醫師開具“一次2250 mg，一日三次”劑量符合指南推薦，為合理醫囑。藥師與藥物治療委員會專家討論并報備后，將系統審方規則更改為“甲狀旁腺功能減退，一次最大劑量2250 mg，一日最大劑量7500 mg，tid”，見圖1；用于治療骨質疏松、骨發育不全等符合藥品說明書病種時，仍按照說明書用法用量審核。

圖1 碳酸鈣片劑量規則精細化設置Fig.1 Refine setting for dosage rules of calcium carbonate tablets

再如阿奇霉素片，婦科醫師為陰道炎患者開具處方中用法用量為“0.5 g，首劑加倍”，療程為2或3 d。阿奇霉素說明書及相關指南推薦[9]，治療支原體、衣原體陰道炎、杜克嗜血桿菌或敏感淋球菌所致性傳播疾病，僅需單次口服本品1 g，或0.25 g，qd，po，首劑加倍，共5～7 d；治療其他感染單次最大劑量0.5 g。我院阿奇霉素基礎規則庫規定，該藥單次最大劑量0.5 g。審方藥師對規則庫重新設置，增加治療“陰道炎，衣原體陰道炎，支原體陰道炎，單次劑量1 g，即刻”用法；而用于其他感染時仍然為單次最大劑量0.5 g，避免醫師再次開具單次劑量為1 g時電腦提示“單次用藥超量”假陽性審核現象，同時還避免了處方與患者實際服用方法不一致情況，減少了患者用藥劑量錯誤的風險。

臨床用藥中，合理的給藥劑量是保證療效和減少不良反應的主要條件，醫師和審方藥師熟悉、了解藥品極量是保證用藥安全的前提[10]。基于此，筆者對孕激素類藥物、消化系統藥物、抗菌藥物等均實現了精細化按病種審核用法用量。

1.2.2精細化給藥途徑與用法用量相匹配規則 臨床給藥途徑多種多樣，同一種藥物經不同途徑給予，用法用量也可能不同。例如，地塞米松磷酸鈉注射液說明書規定：一般劑量靜脈注射每次2～20 mg……還可用于緩解惡性腫瘤所致的腦水腫，首劑靜脈推注10 mg，隨后每6 h肌內注射4 mg……。門診醫師為變態反應患者開具地塞米松磷酸鈉注射液5 mg、肌內注射時會被系統攔截，提示“單次用藥超量”。審方藥師通過查詢最新Micromedex?藥學資料數據庫、美國食品藥品管理局(FDA)藥品數據庫以及有關指南[11]、共識[12]等循證依據后，修改規則為：開具肌內注射使用地塞米松時，常規單次劑量5 mg；若為嚴重病例，可開具單次劑量9 mg；特殊情況患者，可開具單次劑量10 mg，但需醫師雙簽字并備注用藥原因(圖2)。

圖2 地塞米松磷酸鈉注射液給藥途徑及用法用量規則精細化設置Fig.2 Refine setting for administration route and usage rules of dexamethasone sodium phosphate injection

由于系統基礎規則設置常規依據藥品說明書，而部分說明書存在“不同給藥途徑相對應劑量缺失”的問題，需要藥師依據專業數據庫、臨床用藥指南等循證知識精細化設置給藥途徑與用法用量相匹配的規則，從而實現系統審核基礎規則庫有關規則精準化，滿足臨床常規使用需求。

1.2.3精細化醫院信息系統(HIS)藥品規格單位與處方審核系統的限量單位相匹配的規則 處方點評過程中筆者發現，有些藥物超過說明書規定劑量，但系統審核時未攔截。審方藥師通過查詢基礎規則庫發現，這一假陰性審核結果的原因是，軟件不能識別換算審核規則中設置的用法用量單位與醫師開具處方時通用的用法用量單位。例如，阿昔莫司膠囊說明書中最大用量1200 mg，但醫師經常可“跳過”系統攔截開出1.5 g。查詢發現，系統設置阿昔莫司限量單位是“mg”，即超過1200 mg時認為是超量，而醫師開具處方時HIS系統默認阿昔莫司劑量單位為“g”，HIS系統未能自動將“mg”與“g”進行劑量單位轉換，醫師開具阿昔莫司1.5 g時并不被審方系統識別攔截。因此，審方藥師將規則庫中增加按“g”審核的極量，增加該藥極量為“1.2 g”規則，從而將規則限量單位與處方規格單位相匹配(圖3)。

圖3 阿昔莫司膠囊限量單位規則精細化設置Fig.3 Refine setting for limit dose units rules of acipimox capsules

類似問題如，基礎規則庫中藥品設置限量單位為“mg”或“g”，而醫師開具處方常規用法為“片”(主要是復方制劑)；如基礎規則庫中設置限量單位為“噴”，醫師處方中單位為“pp”“撳”等，都會出現超用法用量而系統無法攔截的不合理處方“逃逸”。針對這一“逃逸”現象，審方藥師對處方審核系統基礎規則庫中的藥品限量單位與HIS系統逐一匹配維護，減少了系統審核的“假陰性”處方。總之，審方藥師非常有必要對人工處方點評發現的系統審核為陰性的不合格處方及時進行規則查詢及修訂。

1.2.4精細化藥品禁忌證規則 說明書中的禁忌證是不合理用藥規則庫的最高干預等級，干預等級設置為攔截。但是因為說明書本身的局限性，有些禁忌證表述模棱兩可，使得藥師及醫師在實際操作中存在合理用藥風險。因此，精細化禁忌證規則、正確解讀藥品說明書禁忌及審方藥師循證查詢顯得尤為重要。

例如，黃體酮膠囊為婦產科常用藥，該藥的禁忌證中有一條：乳腺腫瘤或生殖器腫瘤。如果患者有子宮肌瘤開具該藥時會顯示“遴選藥品禁忌證不適宜(子宮肌瘤)”。而在FDA藥品數據庫，該藥禁忌證明確為“known or suspected malignancy of breast or genital organs”，即“已知或可疑乳腺或生殖器官惡性腫瘤”。原研藥品說明書禁忌證強調的是惡性腫瘤。查閱相關指南發現，子宮體平滑肌瘤即子宮肌瘤，為良性腫瘤，非惡性腫瘤[13]。審方藥師及時修改禁忌規則，此后門診醫師為合并子宮肌瘤的多囊卵巢綜合征患者或子宮內膜增生患者開具黃體酮或地屈孕酮等孕激素時，審核系統不再攔截。類似條件性禁忌證，藥師查閱循證文獻并與有關科室討論后報備修訂規則，允許系統審核通過，從而減少了軟件機械性處方審核攔截，逐步使系統做到與臨床實踐及指南相一致的專業化審方。

1.2.5精細化適應證及超適應證規則 臨床實踐中超適應證(說明書無適應證)用藥在各個治療領域普遍存在，如何評判超適應證用藥是否合理是臨床審方難點，尤其是循證的證據等級分類及推薦意見并沒有統一規定[6-7，14]。我院審方藥師綜合相關文獻發表的循證依據，對超說明書用藥進行循證查詢，并修訂規則。例如碘化鉀口服溶液為我院院內制劑，說明書適應證為“用于視神經萎縮和促進玻璃體渾濁的吸收，用于防治地方性甲狀腺腫”，醫師開具診斷“固定型孢子絲菌病”時被系統規則攔截，提示“適應證不適宜”。審方藥師查閱最新孢子絲菌病診療指南[15]，碘化鉀既往為治療本病的首選藥物，對皮膚型孢子菌絲病的藥物聯合治療包括：伊曲康唑與碘化鉀聯合、特比萘芬與碘化鉀聯合等；查閱Micromedex?藥品數據庫，碘化鉀治療孢子絲菌病屬于超說明書用藥，推薦等級為Ⅱb級、證據等級為B級，符合循證要求。因此審方藥師及時修改規則，增加該藥適應證(圖4)，滿足臨床診療患者用藥需求。

圖4 碘化鉀口服溶液適應證規則精細化設置Fig.4 Refine setting for indications rules of potassium iodide oral solution

類似超說明書適應證問題分類整理，分別與相關科室溝通，提請超說明書用藥備案，進行循證證據等級的認定及安全性評價，最終報備藥物治療委員會專家討論，通過后修訂規則。

1.2.6精細化重復用藥規則 重復用藥規則的設置是控制無循證依據的聯合用藥，避免藥物濫用。例如兩種抗組胺藥是否需要聯用一直存在爭議，目前多出現在治療變應性皮炎、慢性蕁麻疹、變應性鼻炎等疾病中。審方藥師經過查閱國內外指南，發現只有在治療慢性蕁麻疹時指南[11]支持聯合使用：第2代抗組胺藥常規劑量使用1～2周后不能有效控制癥狀時，考慮到不同個體或蕁麻疹類型對治療反應的差異，可更換抗組胺藥品種，或聯合其他第2代抗組胺藥以提高抗炎作用，或聯合第1代抗組胺藥睡前服用以延長患者睡眠時間……；而在變應性鼻炎、特應性皮炎/濕疹等相關指南[16-17]中均無上述蕁麻疹診療指南中明確推薦的可以使用兩種抗組胺藥聯合治療。因此審方藥師修訂規則，明確治療蕁麻疹時可以聯合使用兩種不同類別的抗組胺藥，而在治療變應性鼻炎或濕疹時聯合使用抗組胺藥則不予通過。

再如，同一藥物不同規格能否聯用，規則如何設置？替莫唑胺膠囊有兩種規格，分別為100和20 mg，醫師開具兩種規格聯合使用時會被系統攔截為重復用藥。但實際該藥的使用是按照體表面積計算用法用量，對于某些患者可以組合兩種規格的藥物來滿足劑量的個體化需求。因此筆者將這兩種規格的藥物聯合使用從重復用藥的規則中剔除，允許聯合使用，滿足了臨床個性化需求，節約了用藥成本。

1.3統計學方法 統計每個月處方事后點評不合格率(總處方不合格數/總處方數×100%)、處方審核藥師干預問題處方成功率(醫師接受藥師意見返回修改處方數/系統提交藥師審核總處方數×100%)、處方審核假陽性率(系統提交藥師審核通過的處方數/系統提交藥師審核總處方數×100%)等，評價用藥規則精細化設置后的效果。

2 結果

2019年7—12月我院對處方審核軟件基礎規則庫維護修訂的規則條數共計137條，主要修訂的規則類型為“用法用量”(24.8%)、“禁忌證”(21.9%)、“重復用藥”(17.5%)、“適應證”(16.1%)等，具體分布見表1。

表1 2019年7—12月我院處方審核系統基礎規則庫維護修訂的規則類型分布Tab.1 Types of rules maintained or revised in basic rule database of the prescription audit system in our hospital from July to December 2019

2.1對門診處方不合格率的影響 我院門診處方審核實施持續質量改進半年來，門診處方總數637 081張，事后點評不合格處方數2117張，門診處方不合格率由0.54%降至0.22%，下降了近60.0%，并呈現持續下降趨勢(圖5)。

圖5 處方審核持續質量改進對我院門診處方不合格率的影響Fig.5 Influence of continuous quality improvement of prescription audit on the unqualified rate of outpatient prescription in our hospital

2.2對審方藥師干預問題處方成功率、處方審核假陽性率的影響 2019年7～12月，我院藥師事前通過處方審核系統干預問題處方成功率由84.0%上升至92.0%，事后點評處方審核系統假陽性率由78.0%降至45.0%，并且均呈現較好的持續改進趨勢(圖6)。

圖6 處方審核持續質量改進對我院門診藥師干預問題處方成功率、系統處方審核假陽性率(事后點評)的影響Fig.6 Influence of continuous quality improvement of prescription audit on the success rate of irrational prescription intervention by pharmacists and the false positive rate of the system prescription audit (post comments)

3 討論

處方審核是智慧藥學的組成部分，是藥師強有力的助手，但是否能把這個助手很好地用于工作，與HIS系統中醫師處方無縫對接，很大程度上取決于規則能不能很好地維護并因地(如急診)、因時(如新冠肺炎疫情暴發期間)、因人(如特殊專科患者)、因藥(如特殊管理藥品)制宜，這離不開藥師的智慧[18-20]。本研究表明，審方藥師通過對“適應證與用法用量”“給藥途徑與用法用量”“HIS系統中藥品規格單位與處方審核系統限量單位匹配”“禁忌證”“重復用藥”“超適應證”等系統審方有關基礎規則庫逐一持續精細化設置、優化，針對性地維護自定義“特色規則庫(個性化規則)”，門診處方不合格率呈顯著持續下降趨勢，藥師對通過處方審核系統存在問題的處方實時干預的能力逐漸升高，處方審核系統“假陽性率”逐漸降低，有效促進臨床用藥的合理性，提高了個體化用藥的精準性，達到了處方審核持續改進的預期目的[18，21]。

處方審核規則修改中的難點重點是“超說明書用藥”“經驗用藥”。雖然循證藥學的思路可以解決一部分超說明書用藥審核點評，但也存在一定局限性，證據等級的判定成為循證關鍵問題。不同地區和不同醫院循證標準不一致，同時循證結果也在不斷改變，給藥師處方審核標準帶來挑戰。沒有循證的經驗用藥更難以點評合理性，例如腺苷鈷胺和維生素B1注射液是否能夠一起肌內注射？按照審核系統規則，維生素B1不能作為腺苷鈷胺溶媒，但實際工作中這種組合已在臨床默認使用多年。據文獻[22]報道，使用滅菌注射用水2 mL作為腺苷鈷胺的溶媒時患者會產生劇烈疼痛，滅菌注射用水劑量減至1 mL時可以緩解疼痛。而根據臨床經驗，腺苷鈷胺和維生素B1聯用可增強腺苷鈷胺療效，減少疼痛刺激，提高患者依從性。但兩藥聯用循證依據無法查詢，無論在《馬丁代爾藥物大典》、藥品說明書還是文獻中均無相關說明，且未見兩藥聯用不良反應報道。又如，我院有很多特色自制制劑，這些制劑蘊藏著寶貴且豐富的臨床經驗，常常會超說明書用藥。類似處方審核很難使用循證來解決，需要藥師多深入臨床，細致觀察實踐研究方能判斷是否可行。

2018年國家衛生健康委員會等部門聯合發布的《醫療機構處方審核規范》第四條規定，所有處方均應經審核通過后方可進入劃價收費和調配環節，未經審核通過的處方不得收費和調配。據最新143所醫院調查報道發現[23]，84.6%醫院開展了處方審核，僅42.7%醫院開展處方事前審核，表明處方審核仍開展嚴重不足。目前研究實踐表明，信息系統輔助人工處方審核技術較好地實現了處方審核全覆蓋，顯著提高了處方審核效率與質量，有利于提高藥師審方水平，得到了醫師普遍認可，應該在所有醫院逐步推行[1-4]。

處方審核軟件有效“解放了藥師的勞動力”，開啟了“藥師的腦力勞動開發”新征程。軟件由工程師設計編程，工程師的藥學與臨床知識相對缺乏，程序存在一定機械性，而臨床診療信息更新快，軟件缺乏“自主學習”自動優化改進的能力。目前我院已經形成了較為成熟的門診處方審核“審核-監管-評估”閉環式持續改進策略，取得了良好的運行效果[3]。只有把藥師的智慧和循證藥學不斷用于處方審核的軟件中，才能從源頭不斷更新細化審方規則，降低審方系統處方審核假陽性率、假陰性率，提升系統審核精準度和運行效率，不斷提升藥師干預問題處方的成功率，提高處方合格率，從而有效規范醫師處方行為，保障患者安全合理用藥。