衛氣營血辨證法治療川崎病療效的Meta分析

楊向娜， 鄧健， 葉綺娜

川崎病是一種自身免疫反應導致的急性系統性血管炎，常發生于5歲以下兒童，已成為兒童獲得性心臟病的主要病因[1]。川崎病的主要臨床癥狀表現為：持續發熱≥5 d，四肢末梢變化(包括急性期的手足硬性腫脹、掌及指趾末端充血，恢復期的指趾端甲床皮膚移行處有膜狀脫皮)，多形性皮疹，雙側結膜充血，口唇充血皸裂，口腔黏膜彌漫充血，舌乳頭呈楊梅舌，急性期非化膿性頸淋巴結腫脹[2]。

雖然大劑量靜脈滴注免疫球蛋白和阿司匹林治療能有效緩解患者的炎癥反應，減少冠狀動脈病變的發生率，但部分患者療效欠佳，且最新證據提示其冠狀動脈損傷的遠期預后并非樂觀，仍有心肌梗死的風險[3]。因此，探索新療法，更有效地防治川崎病及其冠狀動脈損傷，是臨床需要解決的難題。

中醫對川崎病的認識，多以衛氣營血辨證法進行辨證治療[4]。但對于采用衛氣營血辨證法治療川崎病的臨床研究目前還未有嚴謹、系統的科學評價，故開展本研究運用循證醫學評價方法，客觀分析衛氣營血辨證法治療川崎病的療效，以期為后續臨床辨證治療提供可靠、真實的依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 國內外公開發表的有關衛氣營血辨證法治療川崎病的隨機對照實驗研究文獻，檢索詞包括：中文文獻檢索“衛氣營血”“衛氣營血辨證法”“中醫辨證”“川崎病”“皮膚黏膜淋巴結綜合征”等；英文文獻檢索“Healthy qi for blood” “healthy qi for blood dialectics” “TCM syndrome differentiation” “kawasaki disease” “skin mucosal lymph node syndrome”。檢索時間為2005～2019年國內外公開發表的使用衛氣營血辨證法治療川崎病的隨機對照臨床研究文獻。文獻來源于中國知網(CNKI)、維普數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫(CMB)、PubMed、百度學術。通過檢索主題詞初步篩選文獻，后對入選文獻進行再次篩選。

1.2 文獻納入及排除標準

1.2.1 納入標準 (1)研究對象：符合第8版《諸福棠實用兒科學》[5]典型川崎病、冠狀動脈損害的診斷標準，性別、病程不限，年齡<14歲；(2)以研究臨床治療效果為主要目的；(3)試驗組采用衛氣營血辨證法聯合西藥常規治療，對照組采用與試驗組相同的西藥常規治療；(4)相關文獻為公開發表在國內外期刊上的2005～2019年關于使用衛氣營血辨證法治療川崎病的隨機對照臨床研究；(5)結局指標：臨床綜合療效，包括患者退熱時間、皮疹消退時間、黏膜充血消失時間、淋巴結縮小時間等。綜合療效評價標準，如治愈、顯效、有效、無效，總有效率即治愈、顯效、有效率之和。

1.2.2 排除標準 (1)重復文獻、個案研究、非隨機研究和綜述文獻；(2)文獻的無明確療效評定的臨床研究；(3)對照組中含有中藥成分；(4)合并其他嚴重疾病。

1.3 文獻篩選方法 對納入的文獻由2名研究者分別獨立審閱，依照納入及排除標準進行嚴格篩選，對篩選出的文獻進行Jadad質量評分：(1)隨機分組：通過隨機數字表法或者計算機產生的隨機序列進行分組計為2分，未提及分組方法計為 1分，采用交替分配的方法計為0分；(2)雙盲法：細致恰當描述方法計為2分，只是提到雙盲法但未給出描述計為1分，非恰當描述或未使用雙盲法計為0分；(3)退出或失訪：詳細描述退出或失訪患者原因計為1分，沒有提到退出或失訪理由計為0分。隨機對照實驗滿分記為5分(1～2分為低質量研究文獻，3～5分為高質量研究文獻)。由研究者對選定的文獻進行資料整理。最后2名研究者對最終選定文獻進行交叉核對，若出現分歧，則共同討論，最終意見一致方可使用，必要時可尋求相關專家幫助解決。

1.4 統計學方法 采用RevMan 5.3分析處理相關數據。Meta分析前，對所納入的文獻研究資料并進行χ2檢驗來確定其異質性。判斷標準：P≥0.1，I2≤50%，無統計學異質性，可采用固定效應模型進行分析；P<0.1，I2>50%，有統計學異質性，應分析異質性產生的原因，然后采用隨機效應模型。

2 結果

2.1 篩選文獻流程 采用關鍵詞檢索，初次檢索到治療川崎病隨機對照實驗文獻195篇，通過排除重復、個案文獻及非隨機研究、綜述文獻等不適合納入要求的文獻185篇，最終10篇[6-15]文獻被納入。見圖1。

圖1 衛氣營血辨證法治療川崎病Meta分析文獻篩選流程

2.2 文獻特征 10篇文獻共納入701例川崎病患兒。篩選出的文獻均采用隨機分配的方法進行臨床研究，對照組均為西藥常規治療，治療組為在相應西藥常規治療基礎上給予衛氣營血辨證法論治湯劑進行治療。納入文獻基本特征及Jadad質量評分見表1。

表1 中醫中藥治療川崎病隨機對照臨床研究納入文獻的特征

2.3 衛氣營血辨證法聯合常規西藥治療川崎病顯效率的Meta分析 臨床顯效率=(臨床控制+顯效)/總例數×100%，同質性檢驗(χ2=6.09，P=0.73)，表明不存在異質性，可采用固定效應模型分析，衛氣營血辨證法聯合常規西藥與單純使用常規西藥治療川崎病顯效率合并OR=1.97，95%CI(1.44，2.68)，整體效果檢驗Z=4.29(P<0.000 1)。結果表明，使用衛氣營血辨證法聯合常規西藥治療川崎病總顯效率明顯優于單純使用常規西藥治療，差異有統計學意義(P<0.05)，見圖2。

圖2 兩組川崎病治療顯效率Meta分析森林圖

2.4 衛氣營血辨證法聯合常規西藥治療川崎病有效率的Meta分析 臨床有效率=(臨床控制+顯效+有效)/總例數×100%，同質性檢驗(χ2=2.61，P=0.98)，可采用固定效應模型分析，衛氣營血辨證法聯合常規西藥與單純使用常規西藥治療川崎病有效率合并OR=3.92，95%CI(2.24，6.86)，整體效果檢驗Z=4.77(P<0.000 01)，且合并OR 95%CI位于無效豎線右側，結果表明使用衛氣營血辨證法聯合常規西藥治療川崎病總有效率明顯優于單純使用常規西藥治療，差異有統計學意義(P<0.05)，見圖3。

圖3 兩組川崎病治療有效率Meta分析森林圖

2.5 發表偏倚分析 衛氣營血辨證法聯合常規西藥治療川崎病綜合療效(有效率)的“倒漏斗”圖分析(圖4)，以各個研究文獻中所得數據的OR值為橫坐標，以OR值的對數標準SE(log[OR])為縱坐標，通過RevMan 5.3軟件繪制漏斗圖。當文獻發表沒有偏倚時，圖形應為對稱漏斗狀。結果顯示衛氣營血辨證法聯合常規西藥治療川崎病總有效率比較的“倒漏斗”圖基本對稱，可認為篩選納入的研究文獻不存在發表偏倚。

3 討論

川崎病的發病原因迄今尚未明確。由于不同人種、區域的發病率間差異顯著，提示宿主遺傳背景影響疾病易感性，目前也發現了部分可能相關的潛在特異基因，如三磷酸肌醇激酶、重組人胱天蛋白酶、轉化生長因子β信號途徑及BLK(基因位點rs273634)、FCGR2A(基因位點rsl801274)等，但具體機制還不清楚[16]。患者發病前常有不同程度的前驅感染史，故多數學者認為川崎病的發病，與易感患者在病原體誘導下出現免疫細胞異常活化相關[17]，單核/巨噬細胞活化、細胞因子級聯和血管內皮細胞損傷已被證實為冠狀動脈病變的三個關鍵步驟[18]。大劑量靜脈滴注人免疫球蛋白能夠有效改善川崎病患兒的炎癥狀態，減輕血管內皮損傷，進一步降低冠狀動脈損傷程度，考慮靜脈滴注人免疫球蛋白能夠抑制T細胞的增殖分化，通過增強CD4+CD25+調節性T細胞的抑制作用，糾正川崎病患兒機體的免疫功能紊亂，抑制免疫細胞過度活化，中和炎性細胞因子，減輕機體炎性反應[19]。雖大劑量靜脈滴注人免疫球蛋白和阿司匹林治療能有效緩解患者的炎癥反應，減少冠狀動脈病變的發生率，但部分患者療效欠佳，故尋求新療法為重中之重。

圖4 篩選納入的文獻數據Meta分析漏斗

近年，眾多中醫學者開始關注川崎病并對該病進行了相關治療和研究。中國傳統醫學并沒有對川崎病的治療記錄，根據川崎病的傳變過程及臨床特點，應屬中醫“溫病”范疇，其發病乃因外感溫熱邪毒，侵犯肺衛，迅速化火，內迫營血，熱毒走竄流注，耗傷津液，并可內陷于心，熱凝血瘀，留滯經脈[20]，正如《金匱要略》所言：“熱之所過，血為之凝滯。”另外“瘀熱”是形成川崎病的主要病理特點，貫穿整個病程始終，加上因溫熱邪毒易累及陰氣，因此活血化瘀，護陰應貫穿整個治療過程[21]。該病初期風熱在衛，邪入氣分，患者多表現為發熱惡寒，周身出現不規則的紅斑丘疹伴隨瘙癢，手掌皮膚充血等，治療多采用辛涼透表，透邪解毒；極期熱入氣營、氣營兩燔，患者多表現為壯熱不退，煩躁出疹，眼結膜充血，口唇紅干，脈動有力等，治療多采用清氣涼營，解毒養陰；后期邪毒入里，氣陰兩傷，患者多表現為低熱多汗，食欲不振，舌苔發紅少津液，脈象細數等，治療多采用益氣養陰，活血化瘀[22]。

衛氣營血辨證是中醫“溫病”的辨證精華，衛氣營血傳變體現出機體微體觀和整體觀的動態演變過程，其演變規律實質上是一個臟腑功能由亢奮到衰竭，由微觀到整體漸變的過程[23]。有研究證實衛分證與人固有免疫防御功能有關，氣分證與固有免疫過度激活及獲得性免疫啟動的病理相關，營分證、血分證與獲得性免疫、免疫系統嚴重失衡相關[24]。有研究發現隨著中醫證候(衛-氣-營-血分證)的改變，白細胞有升高的趨勢，急性炎癥反應加重趨勢；在細胞因子方面表現為促炎癥因子(腫瘤壞死因子α、白細胞介素-1、白細胞介素-6)升高，而抗炎癥因子(白細胞介素-10)降低[25-26]。許多傳統中藥具有顯著的免疫調節和抑制炎性反應的作用，在治療炎性疾病中具有較大的優勢。中草藥可調節免疫系統功能與抑制白細胞趨化、移動和活化。有研究證實中藥有抗炎免疫活性的藥理表現[27-28]。中草藥的抗炎功效與抑制炎性細胞因子的產生有關，中草藥在通過其他途徑發揮抗炎功效的同時，還會影響細胞因子，從而發揮共同抗炎作用。當機體重度感染時，可產生大量的細胞因子如白細胞介素-1β、細胞因子白細胞介素-6、腫瘤壞死因子α等，激活多形核蛋白和內皮細胞等效應細胞，釋放氧自由基等，加速花生四烯酸的代謝，導致血栓素、白三烯等炎癥介質的釋放，從而產生過度的炎癥反應[29]。有研究表明早期運用清熱解毒方藥可減輕炎性遞質對血管內皮細胞的損害,預防由血管內皮損傷導致的動脈病變[30]。

中醫對川崎病的治療主要有分型辨證論治、分期辨證論治、專方治療、中成藥治療等方法，分型辨證治療目前多以衛氣營血辨證法治療為主[31]。大量臨床觀察表明，在大劑量丙種球蛋白和阿司匹林聯用的基礎上，加用中藥治療，可有效減輕川崎病的臨床癥狀，縮短病程，減少冠狀動脈擴張和減少動脈瘤的發生[32-33]。有研究表明，清氣涼營法可降低白細胞介素-6、腫瘤壞死因子α促炎性細胞因子，從而阻止疾病的進展等[34]。現代藥理研究表明，許多清熱、解毒、涼血、化瘀類中藥具有顯著的免疫調節和抑制炎性反應的作用，并減輕炎性介質對血管內皮細胞的損害，預防由血管內皮損傷導致的動脈病變[35]。本研究表明衛氣營血辨證法聯合常規西藥(人免疫球蛋白)治療川崎病總有效率明顯優于單純使用常規西藥治療，為今后臨床治療川崎病提供了新的方法。

但通過對所選文獻進行綜合分析，發現目前采用衛氣營血辨證法治療川崎病的臨床研究主要存在下列問題：(1)文獻Jadad質量評分普遍較低，多數臨床研究文獻只是提及采用“隨機分組”的方法，但并未給出具體分組方法；(2)臨床使用的每種藥物都有程度不同的不良反應，所用藥物是否有臨床指導價值，取決于使用這種藥物對患者的治療作用是否大于對身體的傷害程度，所以，監測藥物產生的不良反應有很重要的臨床價值；(3)基本沒有失訪者及病例脫落者的記錄及分析，也未給予后續的隨訪，這也會對研究結果的真實性造成影響；(4)目前，臨床對使用衛氣營血辨證法治療川崎病的研究較多，但因篩選的研究文獻數量及總樣本量有限，需加大所選研究文獻的數量及總樣本量，提高分析結果的可信度和準確度。

對于川崎病應早診斷早治療，可減少對冠狀動脈的損傷。但目前丙種球蛋白無反應發生率逐漸提高，因此探索新療法為治療重點，在以后的工作中不斷探索，為傳統中醫衛氣營血辨證法治療川崎病提供現代醫學依據，具有重要的理論意義和臨床應用前景，值得臨床推廣應用。