硼替佐米不同給藥途徑對多發性骨髓瘤周圍神經病變的影響

左曉佳，葉麗霖，馮盡意，邢 苗，史文婷，劉定勝,*

0 引言

硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，在多發性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)中療效顯著[1-3]。近年來，隨著硼替佐米在我國的廣泛應用，其不良反應也越來越受到關注。研究表明，在MM治療過程中，與硼替佐米相關的周圍神經病變(Peripheral neuropathy，PN)的發生率為40%～60%[4-8]。周圍神經病變的高發生率和嚴重程度在一定程度上影響了硼替佐米的應用和療效[9-11]。因此，PN作為硼替佐米的主要不良反應受到重視。為探索減少硼替佐米導致PN的方法，本文回顧性分析了靜脈注射與皮下注射硼替佐米治療后PN的發生情況，旨在為通過改變硼替佐米給藥途徑來減少PN的發生提供更多臨床證據。

1 資料與方法

1.1 資料 2012年1月至2020年3月淮安市第一人民醫院和上海健康醫學院附屬周浦醫院收治的46例初診MM患者，均使用含硼替佐米方案治療3個療程以上，具體方案：PD，硼替佐米+地塞米松；PAD，硼替佐米+阿霉素+地塞米松；PCD，硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松。為減少其他因素對PN的影響，有以下情況的病例予以排除：①治療方案中含有長春新堿、沙利度胺、雷利度胺；②患者應用硼替佐米治療前已有PN；③糖尿病患者。根據硼替佐米的不同給藥途徑分為靜脈注射組和皮下注射組。

1.2 方法 靜脈注射組和皮下注射組患者的硼替佐米用量均為1.3 mg/m2，分別于每療程的第1、4、8、11天進行注射。使用過程中對患者進行PN分級，分級標準為美國國立癌癥研究所常見不良事件標準4.0版[12]。1級不調整硼替佐米的劑量和使用時間；1級伴疼痛或2級，硼替佐米改為每周1次；2級伴疼痛或3級，暫停使用硼替佐米。靜脈注射組：將硼替佐米與生理鹽水配置成1 mg/ml，外周靜脈快速推注；皮下用藥組：硼替佐米與生理鹽水配置成2.5 mg/ml，在雙側腹部、大腿外側輪替進行皮下注射。

1.3 統計學處理 應用SPSS 22.0軟件進行數據分析。采用χ2檢驗對比靜脈注射組和皮下注射組PN發生率和嚴重程度，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 靜脈注射組與皮下注射組在性別、年齡及使用硼替佐米療程上差異無統計學意義(見表1)。靜脈注射組平均使用5.18個療程，皮下注射組平均使用5.39個療程。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者PN發生率比較 靜脈注射組中PN發生率為50%(11/22)，其中感覺神經病變不伴疼痛患者10例，感覺神經伴運動神經病變患者1例，而皮下注射組中PN發生率為25%(6/24)，均為感覺神經病變不伴疼痛患者。兩組PN發生率比較差異有統計學意義(P=0.02)。見表2。

2.3 兩組患者PN嚴重程度的比較 靜脈注射組中91%(20/22)的患者PN分級為1級，4.5%(1/22)的患者為2級，4.5%(1/22)的患者為3級。皮下注射組中100%(24/24)的患者PN分級為1級，無2級和3級PN發生。兩組PN分級為1級的患者例數比較差異無統計學意義(P=0.07)。見表2。

表2 兩組患者PN類型及分級情況比較[例(%)]

3 討論

作為治療MM的主要藥物，硼替佐米的療效得到了肯定[1-3]。雖然含硼替佐米的治療方案給MM患者帶來了更長的無進展生存期和總生存期，但其不良反應不能忽視。PN作為MM的常見不良反應，已受到廣泛關注。有研究顯示，通過延長硼替佐米間隔時間或減少硼替佐米的劑量來減少PN，這些辦法在一定程度上可以減少PN的發生，但也帶來使用周期延長、依從性降低及療效降低等問題[2,10-11,13-14]。

已有相關研究表明，改變硼替佐米的使用途徑可以減少PN的發生。Meteos等[15]對比皮下注射與靜脈注射硼替佐米的有效性和安全性，結果顯示，兩組療效相當，而皮下注射組周圍神經病變的發生率低于靜脈注射組。本文回顧性研究了46例初診MM患者，結果表明，皮下注射硼替佐米較靜脈注射可以降低PN的發生率。

硼替佐米相關性PN的機制比較復雜，有研究顯示，其可能與缺氧誘導因子、炎癥因子、鈣通道、神經營養因子和血管生長因子等因素有關[11,16-19]。而目前對皮下注射硼替佐米減少PN的機制尚不明確。有研究發現，皮下注射硼替佐米達到最大血漿濃度約為靜脈注射的1/10，達到最大血漿濃度所需要的時間也明顯延長，認為硼替佐米相關性PN呈劑量累積性毒性，而皮下注射吸收緩慢，達到最大血漿濃度時間長，最大血漿濃度低，因而PN發生率降低[20-21]。

Moreau等[20]研究了初診及復發的222例MM患者，發現靜脈和皮下注射硼替佐米周圍神經病變的級別也有差異，皮下注射均低于靜脈注射給藥。本研究中，僅在靜脈注射組中出現2級和3級PN(各1例)，其他病例均為1級。兩組PN分級為1級的患者例數差異無統計學意義。因2級和3級PN病例數太少，無法進行比較。本研究病例均為初診患者，沒有難治復發患者，且排除了疾病本身已導致的PN，使用的方案排除了常見的引起PN的藥物，另外，本研究的病例數較少，使用療程較短，可能是在病變程度上與其他研究不一致的原因。

本研究表明,與靜脈注射相比，皮下注射硼替佐米可以有效降低多發性骨髓瘤患者周圍神經病變的發生率，可以作為硼替佐米治療MM的給藥途徑。