利拉魯肽聯合基礎胰島素、口服降糖藥在肥胖2型糖尿病中的臨床療效研究*

黃令一，黃 滔，費揚帆，伍麗霞，李愛平，趙 利，柴金寶

(四川大學華西醫院眉山醫院內分泌科，四川 眉山 620010)

糖尿病是胰島素分泌缺陷或胰島素敏感性降低引起的終身代謝性疾病，以2型糖尿病為主。糖尿病會引起多種心腦腎嚴重并發癥，對患者身體危害極大。為了引起大眾對糖尿病的重視，世界衛生組織將每年的11月14日定為“糖尿病日”[1-2]。糖尿病的病因有生活方式、遺傳、肥胖等，其中肥胖危害很大[3]。肥胖使患者機體細胞吸收葡萄糖的轉運機制受阻，產生胰島素抵抗，引起高胰島素血癥，進而促發糖尿病[4]。肥胖2型糖尿病患者空腹血糖更高，更加不易控制。臨床上，肥胖2型糖尿病的治療方法主要以口服降糖藥[如雙胍類、糖苷酶抑制劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑等]治療，若空腹血糖(FPG)不達標，則可聯合基礎胰島素治療。因為在糖尿病早期使用胰島素有助于修復和保護胰島β細胞的功能，臨床上一般使用基礎胰島素，每天注射1次，可24 h發揮藥效作用，且血糖波動小。按照每公斤體重0.5單位/天劑量治療，部分患者FPG往往不能達標，且基礎胰島素使用劑量越大，越會加重肥胖及胰島素抵抗，促使全身動脈粥樣硬化，增加心、腦、腎及血管等并發癥的發生。隨著對糖尿病發病機制的進一步認識，新型降糖藥物不斷問世，以利拉魯肽為代表的胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)受體激動劑備受矚目。利拉魯肽可作用多處靶點：一方面，可與GLP-1受體結合，增加胰島β細胞數量，恢復胰島功能，降低血糖水平；另一方面，減少餐后胰高血糖素的分泌，延長胃排空時間，減少能量攝入，從而降低體重[5-6]。近期的糖尿病治療指南推薦，及早采用機制互補的藥物聯合方案，可幫助患者持續達到個體化的血糖控制目標。本院采用利拉魯肽聯合基礎胰島素、口服降糖藥控制肥胖2型糖尿病空腹高血糖，取得了較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年7月至2020年1月本院收治的肥胖2型糖尿病患者120例，采用臨床病例對照研究法，將其分為對照組和觀察組，各60例。納入標準：(1)符合中華醫學會糖尿病分會2型糖尿病診斷標準；(2)體重指數(BMI)大于或等于28 kg/m2；(3)男性腰圍大于或等于90 cm，女性腰圍大于或等于85 cm；(4)FPG≥8 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)≥12 mmol/L；(5)口服降糖藥聯合基礎胰島素治療3個月以上不達標，尤其是FPG難以達標。排除標準：(1)1型糖尿病；(2)2型糖尿病伴有嚴重心、腎、腦等重要器官功能損害；(3)同時進行其他影響血糖水平的治療；(4)依從性差無法完成研究。對照組中，男31例，女29例；年齡38～76歲，平均(50.17±5.99)歲；病程3.5～10.8年，平均(9.20±1.58)年。觀察組中，男28例，女32例；年齡37～78歲，平均(55.11±3.34)歲；病程3.6～10.9年，平均(9.15±2.74)年。本研究獲醫院醫學倫理委員會批準，患者知情并簽署同意書。2組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組針對患者血糖水平采用基礎胰島素加米格列醇和(或)二甲雙胍治療。米格列醇50～100 毫克/次，每天2～3次，二甲雙胍0.5 克/次，每天2～3次。每天基礎胰島素注射初始用量按照FPG水平計算，皮下注射1次。在基礎胰島素初始用量治療3 d后，根據患者病情及血糖(2～4 d)水平調整用量，療程為24周。觀察組在對照組基礎上聯合利拉魯肽。利拉魯肽皮下注射初始劑量為0.6 mg，根據患者FPG水平及病情可調整注射劑量，每天注射劑量為0.6～1.8 mg，療程為24周。

1.2.2觀察指標 (1)觀察治療前及治療24周后FPG、2hPG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血尿酸水平及基礎胰島素日用量、腹圍、體重變化。(2)觀察治療期間不良反應及低血糖發生情況。(3)觀察臨床療效，FPG、2hPG水平無明顯變化為無效；6.6 mmol/L≤FPG≤8.3 mmol/L，8.3 mmol/L≤2hPG≤10 mmol/L為好轉；FPG<6.6 mmol/L，2hPG<8.3 mmol/L為顯效。總有效率=(顯效率例數+好轉例數)/總例數×100%[7-8]。

2 結 果

2.12組FPG、2hPG、HbA1c水平比較 治療前，2組FPG、2hPG、HbA1c水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組FPG、2hPG、HbA1c水平低于治療前，且觀察組各項指標低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組血糖各項指標比較

2.22組TC、TG及血尿酸水平比較 治療前，2組TC、TG及血尿酸水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組TC、TG及血尿酸水平低于治療前，且觀察組各項指標低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組TC、TG及血尿酸水平比較

2.32組腹圍、BMI、基礎胰島素日用量等指標比較 治療后，觀察組血糖達標時間、體重均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，2組基礎胰島素日用量、腹圍優于治療前，且觀察組各項指標優于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 2組腹圍、BMI、基礎胰島素日用量等指標比較

2.42組低血糖及不良反應發生情況比較 2組惡心、嘔吐等胃腸道不良反應發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。但隨著時間延長，觀察組患者胃腸道不良反應逐步減少，全部完成治療。2組低血糖發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組低血糖及不良反應發生情況比較[n(%)]

2.52組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組臨床療效比較[n(%)]

3 討 論

目前，我國2型糖尿病發病率持續升高，其中肥胖人群2型糖尿病發病率為18.5%，是健康人群的2.6倍[9-11]。肥胖2型糖尿病患者體內過多的脂肪組織引起其代謝異常，導致或加重胰島素抵抗，增加2型糖尿病的發生。2型糖尿病患者因為長期處于高血糖狀態，容易引起心、腦、腎、眼、血管、神經等組織慢性損害，導致多種并發癥[12-13]。肥胖2型糖尿病患者因為肥胖使細胞吸收葡萄糖的轉運機制受阻而產生胰島素抵抗，其FPG水平會更高，更加不易控制。因此，對肥胖2型糖尿病的治療不僅要降低血糖水平，還要減輕體重，減少其對心、腎、腦、眼底及全身血管等重要器官的損害。

治療肥胖2型糖尿病的首選藥物是口服降血糖藥，如雙胍類、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮(內臟脂肪)、SGLT-2抑制劑等，可改善胰島素抵抗，減少葡萄糖的吸收，達到控制血糖的療效[14]。口服降糖藥物最大劑量后，血糖仍控制不佳的患者還可聯合基礎胰島素治療。基礎胰島素能24 h發揮藥效作用，而且血糖波動率小，但是在使用胰島素的過程中如果方法不當會出現嚴重的低血糖癥狀，胰島素劑量過大還可導致患者體重增加。肥胖2型糖尿病患者傳統的治療模式與非肥胖患者一樣，但是肥胖2型糖尿病患者因其血脂水平較高，受到血脂、升糖激素等影響，FPG水平達標率不理想，加大胰島素劑量會加重胰島素抵抗，導致肥胖，并增加心、腦、腎及血管等并發癥。

利拉魯肽是一種內源性腸促胰島素激素類似物，可與GLP-1受體結合，具有與GLP-1類似的抗高血糖作用[15-16]。GLP-1受體激動劑在臨床中的應用可以貫穿患者的整個治療階段：在糖尿病前期及進展階段可以幫助患者規范進食行為習慣和有效降糖；對于胰島β細胞受損嚴重的患者及胰島素使用劑量大的患者，可以有效減少胰島素抵抗，還可減少餐后胰高血糖素的分泌，減少饑餓感和能量攝入，從而降低體重[17-18]。利拉魯肽聯合基礎胰島素口服降糖藥物可有效控制肥胖2型糖尿病空腹高血糖，不僅可改善患者的胰島功能，降低患者的血糖水平，還可降低基礎胰島素使用劑量，降低腹型肥胖，減輕患者體質量[19-21]。

近期的糖尿病治療指南推薦及早采用機制互補的藥物聯合方案，以幫助患者持續達到個體化的血糖控制目標[22]。采用利拉魯肽聯合基礎胰島素口服降糖藥物可控制肥胖2型糖尿病患者FPG，是一種機制互補的藥物聯合方案。本研究中，患者均為肥胖超重患者，口服降糖藥物和基礎胰島素用量已經較大，加重了胰島素抵抗，增加了心、腦、腎及血管等并發癥。本研究結果顯示，觀察組治療后FPG、2hPG、HbA1c水平低于對照組，且觀察組基礎胰島素日使用量顯著降低，血糖達標時間縮短；2組惡心、嘔吐等胃腸道不良反應發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)，但隨著時間延長，觀察組患者胃腸道不良反應逐步減少，全部完成治療；2組低血糖發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。提示利拉魯肽聯合基礎胰島素、口服降糖藥物既可減輕胰島素抵抗，降低高胰島素血癥，降低FPG水平，又可減輕體重，縮小腹圍[23-24]。肥胖2型糖尿病患者臨床治療難度較高，因患者體重過大造成血脂水平較高，其胰島素抵抗癥狀較為明顯。利拉魯肽在進入患者體內后，能夠提升胰島素敏感性，有效控制血糖水平，改善患者血糖、血脂控制不佳的問題。利拉魯肽雙向調控胰島β細胞和α細胞，從根本上恢復胰島功能，對患者體內的脂質水平具有調節功能，對降低微血管、大血管等并發癥的發生率具有重要意義[25]。同時，糖尿病心、腦、腎、血管等重要器官并發癥減少，可減少住院費用。

綜上所述，利拉魯肽聯合基礎胰島素、口服降糖藥物治療肥胖2型糖尿病,可明顯降低血糖尤其是FPG水平，同時可降低血壓、血脂、血尿酸水平，減輕體重，縮小腹圍，具有較高安全性。