非小細胞肺癌患者化療后多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的危險因素分析

劉 靜

重慶市長壽區中醫院檢驗科，重慶 401220

化療是非小細胞肺癌(NSCLC)的主要治療方法之一，可降低腫瘤負荷，使無法切除腫瘤患者得到手術機會，提高完全緩解率，改善患者預后。但絕大多數化療藥物具有細胞毒性，可導致骨髓抑制，中細胞粒細胞減少甚至缺乏，破壞機體免疫功能，并破壞機體菌群平衡，增加致病菌數量，導致感染[1-2]。感染已經成為影響癌癥患者預后的主要因素，多重耐藥鮑曼不動桿菌(MDR-AB)感染指的是鮑曼不動桿菌(AB)對3種或3種以上抗菌藥物耐藥，臨床多見于重癥監護病房、呼吸內科、心血管內科和腫瘤內科的危重患者及需要長期住院治療患者[3]。隨著臨床激素、抗菌藥物、免疫抑制劑、侵入性操作應用增多，MDR-AB感染率不斷增加，明顯延長患者住院時間，增加經濟負擔。目前關于MDR-AB感染的報道較多，但少有關注NSCLC患者化療后MDR-AB感染，本研究通過回顧性分析NSCLC患者臨床資料，分析NSCLC患者化療后MDR-AB感染的危險因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性選擇2016年2月至2019年8月本院腫瘤內科收治的357例化療后感染NSCLC患者。納入標準：(1)支氣管鏡或空芯針肺穿刺活檢病理學證實為NSCLC；(2)均行化療治療；(3)臨床資料完整。排除標準：(1)其他類型肺癌、合并其他部位原發惡性腫瘤；(2)合并肺結核；(3)入院前或入院48 h內出現感染。感染診斷標準參照文獻[4]。MDR-AB感染定義參照文獻[5]。根據化療后是否發生MDR-AB感染將其分為發生MDR-AB感染患者68例(MDR-AB組)和未發生MDR-AB感染患者289例(對照組)，本研究獲得本院倫理會批準。

1.2方法 標本采集方法參考文獻[6]，將采集到的血液、痰液、尿液、導管分泌物等標本送至本院檢驗科微生物室進行細菌培養和藥敏試驗。細菌培養方法：將病原菌接種于培養皿，放入恒溫(37 ℃)培養箱培養24～72 h，觀察有菌落生長，取菌落用生理鹽水稀釋后采用法國梅里埃生物公司Vitek2 Compact全自動微生物鑒定系統和配套細菌鑒定試條(ID32GN)進行細菌鑒定，操作流程和標準嚴格遵守美國臨床實驗室標準化協會(CLSI)頒布的標準[7]。藥敏試驗應用法國梅里埃ATB系列自動藥敏鑒定分析儀進行藥敏試驗，結果參照CLSI標準進行[7]。

1.3臨床資料收集 收集患者人口學特征(性別、年齡)、腫瘤TNM分期、病理類型、分化程度、淋巴結轉移、化療強度(單種用藥、兩種用藥、多種用藥)、化療周期、化療階段(誘導緩解期、鞏固治療期、難治復發期)、有無侵襲性操作(外科手術、留置尿管、留置中心靜脈導管)、抗菌藥物應用、聯合使用抗菌藥物、化療后白細胞計數、化療后清蛋白水平、住院時間。聯合使用抗菌藥物定義為同時使用2種或2種以上抗菌藥物。

1.4統計學處理 采用SPSS25.0統計軟件進行數據分析，MDR-AB感染、耐藥情況以n(%)表示，采用χ2檢驗分析NSCLC患者不同臨床特征MDR-AB感染差異，采用二元Logistic回歸分析影響NSCLC患者化療后MDR-AB感染的危險因素。所有統計均采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1MDR-AB感染來源、耐藥分析 共檢出MDR-AB陽性菌株68株，感染率為19.05%，標本來源：痰液/咽拭子48例(70.59%)，血流12例(17.65%)，尿液5例(7.35%)，導管分泌物2例(2.94%)，其他1例(1.47%)。藥敏試驗結果顯示，MDR-AB對替加環素、阿米卡星、左氧氟沙星耐藥率偏低，對頭孢哌酮/舒巴坦、慶大霉素、頭孢他啶、復方磺胺甲噁唑、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、環丙沙星、美羅培南耐藥率高。見表1。

表1 MDR-AB對抗菌藥物的藥敏試驗結果[n(%)]

續表1 MDR-AB對抗菌藥物的藥敏試驗結果[n(%)]

2.2影響NSCLC患者化療后MDR-AB感染的單因素分析 MDR-AB組年齡、腫瘤TNM分期、化療強度、化療周期、化療階段、化療后白細胞計數、化療后清蛋白水平、住院時間及淋巴結轉移、留置尿管、留置中心靜脈導管、聯合使用抗菌藥物占比與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 NSCLC患者化療后MDR-AB感染的單因素分析[n(%)]

續表2 NSCLC患者化療后MDR-AB感染的單因素分析[n(%)]

2.3影響NSCLC患者化療后MDR-AB感染的多因素分析 以NSCLC患者化療后是否發生MDR-AB感染為因變量(0=否，1=是)，以年齡(賦值：1=≥50歲，2=<50歲)、腫瘤TNM分期(賦值：1=Ⅰ～Ⅱ期，2=Ⅲ～Ⅳ期)、淋巴結轉移(賦值：1=否，2=是)、化療強度(賦值：1=單種用藥，2=兩種用藥，3=多種用藥)、化療周期(賦值：1=<2周，2=≥2周)、化療階段(賦值：1=誘導緩解期，2=鞏固治療期，3=難治復發期)、留置尿管(賦值：1=否，2=是)、留置中心靜脈導管(賦值：1=否，2=是)、聯合使用抗菌藥物(賦值：1=否，2=是)、化療后白細胞計數(賦值：1=≥3×109/L，2=<3×109/L)、化療后清蛋白水平(賦值：1=≥30 g/L，2=<30 g/L)、住院時間(賦值：1=<20 d，2=≥20 d)為自變量，建立Logistic回歸模型，逐步法排除無關項目，校正年齡、性別混雜因素，最終高齡、聯合使用抗菌藥物、留置中心靜脈導管、處于難治復發期、化療后白細胞計數<3×109/L、住院時間≥20 d是NSCLC患者化療后MDR-AB感染的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 NSCLC患者化療后MDR-AB感染的Logistic回歸分析

3 討 論

AB是醫院感染的主要條件致病菌，在自然環境、醫院環境中均有廣泛的分布，并能在住院患者中定植，具有高度傳播性、多重耐藥、廣泛耐藥等特征，被認為是“超級細菌”，MDR-AB感染缺乏有效治療藥物，明顯延長患者住院時間，為全球抗感染帶來巨大挑戰[8]。AB耐藥與藥物作用靶位改變、靶位量減少、外排泵過度表達、抗菌藥物滅活酶產生等有關[9]。本研究發現NSCLC化療后MDR-AB標本來源以痰液/咽拭子為主，提示MDR-AB感染以呼吸道感染最為多見，原因如下：首先肺占位性病變破壞肺正常結構和功能，導致肺內病原菌遷移、擴散，易出現肺部感染；其次，化療產生骨髓抑制，破壞肺免疫屏障，增加感染概率。耐藥性分析發現，MDR-AB對替加環素、阿米卡星、左氧氟沙星尚敏感，但對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、環丙沙星、美羅培南耐藥率高，在70.00%以上，可能與臨床抗菌藥物選擇及無指征應用有關。臨床應根據AB藥敏檢測結果用藥，避免盲目用藥。

侵入性操作、抗菌藥物暴露是MDR-AB感染的主要危險因素[10]，本研究同樣發現留置中心靜脈導管患者MDR-AB感染率高，NSCLC患者往往需要接受長期化療，中心靜脈導管在NSCLC患者應用較為普遍，極大減輕了患者反復穿刺的痛苦，但是長期留置中心靜脈導管可增加導管相關感染概率，楊翠等[11]調查了兒童中心靜脈導管相關感染的病原菌分布，發現AB檢出率達16.67%，且耐藥率最高。長期使用第三代頭孢菌素導致AB等革蘭陰性菌不斷增加，耐藥水平增加，以及促進MDR-AB的產生和體內定植，臨床報道顯示使用頭孢類、喹諾酮類、碳青霉烯類抗菌藥物是導致MDR-AB感染的主要危險因素[12]。本研究發現聯合使用抗菌藥物可增加MDR-AB感染率，與單獨使用抗菌藥物相比，MDR-AB感染風險更大。聯合使用抗菌藥物可導致條件致病菌菌群失調，增加細菌耐藥率，進而誘發耐藥菌感染，相關報道指出頭孢菌素和碳青霉烯類抗菌藥物聯用明顯增加耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌肺部感染率[13]，碳青霉烯類暴露可加重對氨基糖苷類、喹諾酮類、β-內酰胺類抗菌藥物耐藥[12]。住院時間延長可增加MDR-AB感染率，導致MDR-AB機會感染，MDR-AB感染同時明顯延長患者住院治療時間，本研究Logistic回歸分析也證實了住院時間≥20 d是NSCLC患者MDR-AB感染的危險因素。年齡是各類感染的高危因素，年齡越大，機體儲備功能、免疫力越低，更容易出現菌群紊亂，致病菌感染，高齡NSCLC患者化療后免疫功能受抑制更明顯，因此MDR-AB感染率更高。本研究Logistic回歸分析結果顯示，高齡是MDR-AB感染的危險因素，年齡越大MDR-AB感染風險越高，提示對于高齡NSCLC患者應加強重視，化療期間應密切觀察其是否出現感染癥狀，加強血常規、病原菌培養等檢查，并給予適當保護措施，比如層流病房，減少探視等，以降低MDR-AB感染率。本研究發現處于難治復發期患者MDR-AB感染率偏高，可能原因為該時期患者發生腫瘤復發、轉移，免疫功能較誘導緩解期、鞏固治療期患者低下有關，陳明等[14]報道指出肝癌患者細胞免疫功能與術后復發密切相關。白細胞在機體防御反應中發揮重要作用，具有清除病原菌、抗感染、免疫調控等多種作用，化療后白細胞計數過低可導致機體抵御外界病原菌入侵的能力下降，白細胞計數過低與感染性疾病的發生密切相關[15]。本研究結果表明，化療后白細胞計數<3×109/L是NSCLC患者MDR-AB感染的危險因素，提示化療期間應定期監測血常規，當白細胞計數過低時應暫停化療或給予重組粒細胞集落刺激因子，以預防白細胞計數過低導致的感染。

綜上所述，NSCLC患者化療后MDR-AB感染率較高，高齡、聯合使用抗菌藥物、留置中心靜脈導管、處于難治復發期、化療后白細胞缺乏、較長住院時間是導致MDR-AB感染的主要因素。對于高危患者應減少有創操作，縮短住院時間，減少不必要的抗菌藥物使用，定期檢測是否發生MDR-AB感染，采取積極治療措施。