PNU282987對小鼠心臟重塑的改善作用及對JAK2/STAT3信號通路的影響

方歡樂 李曉明 倪敏黽 趙玉文 楊永華

中圖分類號 R542.2;R965 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）10-1246-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.10.15

摘 要 目的：研究α7煙堿型乙酰膽堿受體激動劑PNU282987對小鼠心臟重塑的改善作用及對Janus激酶2/信號轉導及轉錄激活因子3（JAK2/STAT3）信號通路的影響。方法：將雄性昆明種小鼠隨機分為正常對照組、模型組、普萘洛爾組（陽性對照，灌胃40 mg/kg）和PNU282987低、中、高劑量組（腹腔注射0.5、1.0、3.0 mg/kg），每組10只。除正常對照組外，其余各組小鼠皮下注射異丙腎上腺素（ISO，30 mg/kg）7天以復制心臟重塑模型;各給藥組小鼠均于ISO注射30 min后給予相應藥液，每天1次，連續7天。末次給藥12 h后，檢測各組小鼠左室射血分數（EF）和左室短軸縮短率（FS），計算全心質量指數（HMI），觀察其心肌組織形態學特征，測定血清中乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）含量和細胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管細胞黏附分子1（VCAM-1）蛋白表達水平，檢測心肌組織中磷酸化JAK2（p-JAK2）/JAK2、磷酸化STAT3（p-STAT3）/STAT3比值。結果：與正常對照組比較，模型組小鼠EF、FS均顯著降低，HMI，LDH、CK、TNF-α、IL-6含量，ICAM-1、VCAM-1蛋白表達水平和p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值均顯著升高（P<0.05或P<0.01），心肌間質藍色膠原沉積明顯，纖維化程度較重。與模型組比較，PNU282987中、高劑量組和普萘洛爾組小鼠EF、FS均顯著升高，HMI（PNU282987中劑量組除外），LDH（PNU282987中劑量組除外）、CK、TNF-α、IL-6含量，ICAM-1、VCAM-1蛋白表達水平和p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值均顯著降低（P<0.05或P<0.01），心肌間質藍色膠原沉積明顯減少，心肌纖維化程度明顯降低;而PNU282987低劑量組小鼠上述指標變比較差異無明顯變化（P>0.05）。結論：PNU282987可改善小鼠的心臟重塑，其機制可能與抑制JAK2/STAT3信號通路有關。

關鍵詞 PNU282987;異丙腎上腺素;心臟重塑;抗炎作用;Janus激酶2/信號轉導及轉錄激活因子3信號通路;小鼠

Effects of PNU282987 on Improving Cardiac Remodeling and JAK2/STAT3 Signaling Pathway

FANG Huanle1，LI Xiaoming1，NI Minmin1，ZHAO Yuwen1，YANG Yonghua2（1. Medical College， Xian Peihua University，Xian 710125，China; 2. Dept. of Pediatrics， the First Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University， Xian 710061，China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To study the effects of α7 nicotinic acetylcholine receptor agonists （PNU282987） on improving cardiac remodeling of mice and Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3（JAK2/STAT3）signaling pathway. METHODS： Male Kunming mice were randomly divided into normal control group， model group， propranolol group （positive control， i.g. 40 mg/kg） and PNU282987 low-dose， medium-close and high-dose groups （intraperitoneal injection of 0.5， 1.0， 3.0 mg/kg）， with 10 mice in each group. Except for the normal control group， mice in the other groups were given isoproterenol （ISO， 30 mg/kg） subcutaneously for 7 days to induce the cardiac remodeling model. After 30 minutes of ISO injection， administration groups were given relevant liquid， once a day， for 7 consecutive days. Twelve hours after last administration， the left ventricular ejection fraction （EF） and left ventricular short axis shortening rate （FS） of mice in each group were measured， and the whole heart mass index （HMI） was calculated; the pathological changes of myocardium were observed. The serum contents of lactate dehydrogenase （LDH）， creatine kinase （CK）， tumor necrosis factor α （TNF-α）， interleukin 6 （IL-6）， the protein expression of intercellular adhesion molecule 1 （ICAM-1） and adhesion molecule 1 （VCAM-1） were also determined. The ratios of p-JAK2/JAK2， p-STAT3/STAT3 in myocardial tissue were detected. RESULTS： Compared with normal control group， EF and FS of model group were significantly reduced， HMI， the contents of LDH， CK， TNF-α and IL-6， the protein expression of ICAM-1 and VCAM-1， the ratio of p-JAK2/JAK2 and p-STAT3/STAT3 were increased significantly （P<0.05 or P<0.01）; blue collagen deposition in the interstitium of myocardium was obvious， and the degree of fibrosis was severe. Compared with model group， the EF and FS of the mice in the PNU282987 medium-dose and high-dose groups were increased significantly， HMI （except for PNU282987 medium-dose group）， the contents of LDH （except for PNU282987 medium-dose group）， CK， TNF-α and IL-6， the protein expression of ICAM-1 and VCAM-1， the ratio of p-JAK2/JAK2 and p-STAT3/STAT3 were decreased significantly （P<0.05 or P<0.01）; blue collagen deposition in the myocardial interstitium was significantly reduced， and the degree of myocardial fibrosis was significantly reduced. There was no significant difference in the comparison of the above indicators in PNU282987 low-dose group （P>0.05）. CONCLUSIONS： PNU282987 can improve cardiac remodeling of mice， the mechanism of which may be associated with inhibiting JAK2/STAT3 signaling pathway.

KEYWORDS? ?PNU282987; Isoproterenol; Cardiac remodeling; Anti-inflammatory effect; JAK2/STAT3 signaling pathway; Mice

常見的心血管疾病包括高血壓、冠心病等，其發展為心力衰竭的重要原因是發生了心臟重塑[1]。因此，減緩或者逆轉患者心臟重塑是臨床治療心血管疾病的重點[2]。心臟重塑的發生涉及心臟多種病理改變，如心臟指數增加、心肌肥厚及纖維化、心肌細胞凋亡等[3]。目前，靶向心臟重塑的治療雖可延緩心血管疾病患者出現心力衰竭，但是在多數情況下，其病情仍在持續進展，故迫切需要尋找一種創新的治療方法[4]。可見，深入探究心臟重塑的分子機制、尋求新的治療靶點對于有效改善心血管患者病情具有重要意義。

已有研究發現，激活各種炎癥因子[腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）等]和炎癥反應信號通路可導致持續性心臟損傷，引發心臟重塑和心力衰竭，由此推測拮抗炎癥受體、信號通路和下游炎癥因子可能具有抑制心臟重塑的作用[5-6]。Janus激酶2/信號轉導及轉錄激活因子3（JAK2/STAT3）信號通路是炎癥反應中的經典通路，而α7煙堿型乙酰膽堿受體（α7nAChR）是炎癥反應的重要調節因子，可通過調節JAK2/STAT3信號通路抑制炎癥因子而發揮抗炎作用[7-9]。已有研究表明，α7nAChR的激活可對多種疾病產生保護作用，包括敗血癥、關節炎等[10]。PNU282987是一種特異性α7nAChR激動劑，其可通過激活死亡受體信號通路來減少炎性細胞凋亡，抑制內毒素血癥、膿毒血癥及心肌缺血再灌注損傷等炎癥反應[11]。但其抗炎作用是否與抑制JAK2/STAT3抗炎通路有關尚不清楚。基于此，本研究探討了PNU282987對小鼠心臟重塑的改善作用及對JAK2/STAT3信號通路的影響，旨在為探索改善心臟重塑的新方法提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器包括Vivid E9型心動超聲儀（美國GE公司）、Power Pac Basic型電泳儀（配套蛋白濕轉轉印模塊）、iMark型全自動酶標儀和Biorad ChemiDoc MP凝膠成像系統（美國Bio-Rad公司）、XSP-9Z型數碼相機型生物顯微鏡（上海測維光電技術有限公司）、TG16-WS型離心機（上海盧湘儀離心機儀器有限公司）等。

1.2 主要藥品和試劑

PNU282987水合物（貨號P6499，純度≥98%）和異丙腎上腺素原料藥（ISO，批號I5627，純度99%）均購自美國Sigma公司;鹽酸普萘洛爾片（批號20170916，規格10 mg）購自天津力生制藥股份有限公司;氯化鈉注射液（批號20180116，規格100 mL ∶ 0.9 g;作生理鹽水用）購自山東康寧藥業有限公司;水合氯醛（批號20181021）購自國藥集團上海有限公司;Masson染色液（批號20191125），乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）試劑盒（批號分別為20191215、20191216），IL-6、TNF-α、細胞間黏附分子1（ICAM-1）和血管細胞黏附分子1（VCAM-1）酶聯免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（批號分別為20191212、20191217、20200712、20200715）和BCA蛋白定量試劑盒（批號20200621）均購自南京建成生物工程研究所;RIPA裂解液、苯甲基磺酰氟（PMSF）蛋白酶抑制劑（批號分別為G2002-100、G2008-01D）均購自武漢賽維爾生物技術有限公司;ECL增強化學發光試劑（批號P90720）購自美國Millipore公司;預染蛋白Marker（批號ab116027，片段長度10～170 kDa）以及兔源JAK2、磷酸化JAK2（p-JAK2）、STAT3、磷酸化STAT3（p-STAT3）多克隆抗體和小鼠源甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）多克隆抗體（批號分別為ab32101、ab200339、ab32101、ab76315、ab82633）均購自美國Abcam公司;辣根過氧化物酶（HRP）標記的免疫球蛋白G（IgG）二抗（批號141987）購自武漢三鷹生物技術有限公司;其余試劑均為國產分析純，水為純化水。

1.3 動物

昆明種雄性小鼠，8～10周齡，體質量25～30 g，由西安交通大學實驗動物中心提供，動物使用許可證號為SYXK（陜）2018-001。所有小鼠均飼養在溫度（22±2）℃、相對濕度（55±15）%、12 h/12 h交替暗/光循環的動物房內，并自由攝食、飲水。

2 方法

2.1 分組、建模與給藥

所有小鼠適應性喂養1周后，將其隨機分為正常對照組、模型組、普萘洛爾組（陽性對照，灌胃40 mg/kg，以生理鹽水為溶劑[12]）和PNU282987低、中、高劑量組（腹腔注射0.5、1.0、3.0 mg/kg，以生理鹽水為溶劑[13]），每組10只。除正常對照組外，其余各組小鼠采用皮下注射ISO（30 mg/kg，以生理鹽水為溶劑，給藥體積為0.01 mL/g）7天的方法復制心臟重塑模型。正常對照組小鼠每天腹腔注射等體積生理鹽水，連續7天。于皮下注射ISO 30 min后，普萘洛爾組小鼠灌胃相應藥液，PNU282987各劑量組小鼠腹腔注射相應藥液，模型組小鼠腹腔注射等體積生理鹽水，給藥體積均為0.01 mL/g，每天1次，持續7天。

2.2 小鼠心功能檢測

末次給藥12 h后，經鼻飼異氟烷（誘導濃度2%～3%）麻醉各組小鼠，經心動超聲儀檢測各組小鼠的左室射血分數（EF）和左室短軸縮短率（FS），每組原始數據取連續4個心動周期的平均值作為結果。

2.3 小鼠全心質量指數檢測

心功能檢測結束并待小鼠蘇醒后，稱定各組小鼠體質量（BW）;腹腔注射10%水合氯醛溶液（0.01 mL/g）進行麻醉，于腹主動脈取血1 mL后，處死，迅速取出心臟，用磷酸鹽緩沖液（PBS，pH 7.4）清洗殘血，濾紙吸干后稱定質量記作全心質量（HM），計算全心質量指數（HMI）：HMI=HW（mg）/BW（g）。

2.4 小鼠心肌組織形態學觀察

取各組小鼠心臟近心尖處一半的心肌組織，用10%甲醛溶液迅速固定24 h后，常規石蠟包埋，制成厚約5 μm的切片，進行Masson染色后，使用生物顯微鏡觀察其心肌組織形態學變化。

2.5 小鼠血清指標檢測

取“2.3”項下各組小鼠腹主動脈血適量，以3 500 r/min離心20 min后，分離血清，采用生化法以全自動酶標儀測定各組小鼠血清中LDH、CK含量，采用ELISA法以全自動酶標儀測定血清中TNF-α、IL-6含量和ICAM-1、VCAM-1蛋白表達水平，嚴格按照相應試劑盒說明書方法操作。

2.6 小鼠心臟組織中JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3蛋白表達檢測

采用Western blot法進行檢測。稱取各組小鼠心臟組織0.5 mg，加入RIPA裂解液后研磨，于4 ℃下以12 000 r/min離心15 min，取少量上清蛋白，采用BCA法測定蛋白含量，剩余蛋白加入Loading buffer并在100℃下變性10 min，分裝，于-80 ℃保存，備用。取變性蛋白適量，經聚丙烯酰胺凝膠電泳分離，以濕法轉移至PVDF膜上，用5%脫脂牛奶室溫封閉后，加入JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3、GAPDH一抗（JAK2和STAT3的稀釋比例為1 ∶ 200，p-JAK2和p-STAT3的稀釋比例為1 ∶ 500，GAPDH的稀釋比例為1 ∶ 5 000），室溫孵育1～2 h后，于4 ℃過夜;用TBST溶液洗膜后，加入HRP標記的IgG二抗（稀釋比例為1 ∶ 5 000），室溫孵育1 h;用TBST溶液洗膜后，用ECL試劑顯色，置于凝膠成像系統成像。使用Gel-Pro Analyzer 4.0軟件進行分析，以目標蛋白與內參GAPDH灰度值的比值評價目標蛋白表達水平，以p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值表示JAK2、STAT3磷酸化水平。實驗重復3次。

2.7 統計學方法

采用SPSS 16.0軟件對數據進行統計分析。計量資料均以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 PNU282987對心臟重塑模型小鼠心功能和HMI的影響

與正常對照組比較，模型組小鼠EF、FS均顯著降低，HMI顯著升高（P<0.05或P<0.01）。與模型組比較，PNU282987中、高劑量組和普萘洛爾組小鼠EF、FS均顯著升高，PNU282987高劑量組和普萘洛爾組小鼠HMI均顯著降低（P<0.05或P<0.01），而PNU282987低劑量組上述指標均無明顯變化（P>0.05），詳見表1。

3.2 PNU282987對心臟重塑模型小鼠心肌組織形態學的影響

正常對照組小鼠心肌纖維均勻致密、排列整齊，心肌間質藍色膠原沉積少。模型組小鼠肌束纖維排列紊亂，心肌間質藍色膠原沉積明顯，纖維化程度較重。與模型組比較，PNU282987低、中、高劑量組和普萘洛爾組小鼠心肌間質藍色膠原沉積均有所減少，心肌纖維化程度均有所降低，其中PNU282987高劑量組和普萘洛爾組改善更為明顯，詳見圖1。

3.3 PNU282987對心臟重塑模型小鼠血清中LDH、CK含量的影響

與正常對照組比較，模型組小鼠血清中LDH、CK含量均顯著升高（P<0.01）。與模型組比較，PNU282987高劑量組和普萘洛爾組小鼠血清中LDH以及PNU282987中、高劑量組和普萘洛爾組小鼠血清中CK含量均顯著降低（P<0.05或P<0.01），而PNU282987低劑量組上述指標均無明顯變化（P>0.05），詳見表2。

3.4 PNU282987對心臟重塑模型小鼠血清中TNF-α、IL-6含量和ICAM-1、VCAM-1蛋白表達水平的影響

與正常對照組比較，模型組小鼠血清中TNF-α、IL-6含量和ICAM-1、VCAM-1蛋白表達水平均顯著升高（P<0.01）。與模型組比較，PNU282987中、高劑量組和普萘洛爾組小鼠血清中TNF-α、IL-6含量和ICAM-1、VCAM-1蛋白表達水平均顯著降低（P<0.05或P<0.01），而PNU282987低劑量組上述指標均無明顯變化（P>0.05），詳見表3。

3.5 PNU282987對心臟重塑模型小鼠心肌組織中p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值的影響

與正常對照組比較，模型組小鼠心肌組織中p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值均顯著升高（P<0.01）。與模型組比較，PNU282987中、高劑量組和普萘洛爾組小鼠心肌組織中p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值均顯著降低（P<0.05或P<0.01），而PNU282987低劑量組上述指標均無明顯變化（P>0.05），詳見圖2、圖3。

4 討論

近年來，我國心血管疾病患病率逐年增加[14]。心臟肥厚和功能的改變，是導致心血管疾病發病的關鍵，也是心臟重塑不同階段的重要表現，心臟重塑的機制對心血管疾病的防治具有重要意義[15]。ISO是一種β-腎上腺素能受體激動劑，能夠直接和間接地作用于心肌組織，引起心肌肥厚、梗死，甚至引發心力衰竭等[16]。結合已有文獻[12]和臨床實踐，發現普奈洛爾具有很好的改善心肌肥厚的作用，故將其作為陽性對照藥。普萘洛爾改善心肌肥厚一般為口服用藥，而PNU282987作為實驗研究藥物，目前主要采用注射給藥方式。雖然兩藥采取不同給藥方式，但是通過與模型組比較觀察其對心肌重塑的改善作用，發現給藥方式差異并未給結果造成明顯影響。本研究應用ISO誘導小鼠心臟重塑，實驗結果顯示，與正常對照組比較，模型組小鼠EF、FS均顯著降低，HMI顯著升高，心肌組織纖維化明顯，血清中心肌酶指標LDH和CK含量均顯著升高，表明模型小鼠心臟肥大、心臟功能降低，發生了心室重塑現象。與模型組比較，PNU282987中、高劑量組和普萘洛爾組小鼠上述指標（中劑量組HMI、LDH除外）均有顯著改善，表明PNU282987和普萘洛爾均可改善小鼠的心臟重塑現象。

已有研究表明，多種機制參與了心臟重塑的發生與發展，包括神經內分泌、炎癥因子激活、細胞內信號通路活化等[17]。其中，炎癥因子（TNF-α和IL-6）含量在心臟重塑過程中明顯升高，并參與心肌細胞肥大、纖維化以及心肌細胞凋亡等過程[18]。可見，以炎癥為靶點的治療方法可以抑制心臟重塑。本研究發現，與正常對照組比較，模型組小鼠血清中TNF-α、IL-6含量均顯著升高;與模型組比較，PNU282987中、高劑量組和普萘洛爾組小鼠血清中TNF-α、IL-6含量均顯著降低，表明PNU282987和普萘洛爾均具有一定的抗炎作用。

ICAM-1和VCAM-1為炎癥反應的主要黏附分子，主要在內皮細胞、心肌細胞等細胞上表達。在正常的生理情況下，ICAM-1和VCAM-1主要呈低水平表達[19];但在炎癥狀態下，炎癥因子TNF-α、IL-6可以誘導ICAM-1和VCAM-1表達的上調[20]。本研究發現，與正常對照組比較，模型組小鼠血清中ICAM-1、VCAM-1蛋白表達水平均顯著升高;與模型組比較，PNU282987中、高劑量組和普萘洛爾組小鼠血清中ICAM-1、VCAM-1蛋白表達水平均顯著降低，提示PNU282987和普萘洛爾均具有一定的抗炎作用。

JAK2/STAT3信號通路與多種心血管疾病導致的心功能障礙都密切相關，其在心臟疾病的發生中具有重要作用[21]。有研究指出，IL-6可以和IL-6受體結合后激活JAK2和STAT3，而抑制JAK2/STAT3通路可減少細胞黏附分子ICAM-1、VCAM-1編碼基因的轉錄[22-23]。此外，提高迷走神經活性可激活膽堿能抗炎通路，有助于改善心臟重塑[24]。迷走神經通過釋放乙酰膽堿激活α7nAChR而抑制JAK2/STAT3通路，減少炎癥因子的產生和釋放，從而發揮抗炎作用[25]。但α7nAChR激動劑PNU282987對于心臟重塑的作用機制目前尚不清楚。本研究發現，與正常對照組比較，模型組小鼠心肌組織中JAK2磷酸化和STAT3磷酸化水平均顯著升高;與模型組比較，PNU282987中、高劑量組和普萘洛爾組小鼠心肌組織中JAK2磷酸化和STAT3磷酸化水平均顯著降低，表明PNU282987和普萘洛爾均可通過抑制JAK2/STAT3信號通路而發揮抗炎作用，以對抗心臟重塑。

綜上所述，PNU282987可改善小鼠心臟重塑，其機制可能與抑制JAK2/STAT3信號通路有關。

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（收稿日期：2020-08-13 修回日期：2021-04-01）

（編輯：鄒麗娟）