血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平與H型高血壓患者發生急性腦梗死的關聯性

車景華，王楠，那里，史寶和，劉彤彤

腦卒中是一種多因素疾病，是世界范圍內導致永久性身體和神經殘疾的主要健康問題之一，發病率和病死率較高[1]。在所有的腦卒中中，大部分病例為急性缺血性腦卒中[2]，即急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)。盡管ACI的急性治療方案取得了進展，但預防仍然是減少對個人和公共健康影響的最有效方法。越來越多的證據表明，多種危險因素與ACI有關。原發性高血壓會增加血液的剪切應力，從而損害內皮并加重血管平滑肌細胞增殖，促進動脈粥樣硬化形成，進而導致ACI[3]。高同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是ACI的另一個危險因素[4]，高Hcy血癥通過炎性反應、免疫反應和氧化損傷之間的相互作用導致動脈粥樣硬化性ACI發展。近年來，高血壓與高Hcy在ACI發病中的關系受到了越來越多的關注，兩者在ACI的發生發展中具有累積作用[5]。因此，提出了H型高血壓一詞，定義為高血壓和Hcy水平≥10 μmol/L。大量研究發現，與非H型高血壓相比，H型高血壓增加了ACI的風險[6]。然而從H型高血壓到ACI的潛在病理生理通路尚不清楚。在腦卒中前階段，探尋更有效的生物標志物來評估H型高血壓相關ACI的發生，以及時進行干預具有重要意義。脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，LPPLA2)是一種新的炎性反應標志物，由單核細胞、巨噬細胞和T細胞分泌。高LPPLA2水平與動脈粥樣硬化和ACI風險增加相關[7]。正五聚蛋白3(pentraxin 3，PTX3)與C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)均屬于正五聚蛋白家族，它由單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、內皮細胞和平滑肌細胞等在炎性反應因子刺激后局部分泌，在調控細胞增殖和血管生成中起關鍵作用[8]。因此，本研究對H型高血壓患者發生ACI的影響因素進行分析，并探討血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平對H型高血壓患者發生ACI的預測價值，為早期進行病情評估和干預治療提供理論基礎，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2017年1月—2020年6月就診于遼寧省人民醫院的H型高血壓患者80例，男46例，女34例，年齡46～78(58.46±8.15)歲。根據患者是否發生ACI分為ACI組27例和對照組53例。納入標準：(1)H型高血壓診斷標準，依據“中國高血壓防治指南”2018年修訂版[9]確診為高血壓患者，且血清Hcy水平≥10 μmol/L；(2)ACI組患者均為初發腦梗死，ACI診斷依據“中國急性缺血性腦卒中診治指南2014”[10]相關標準，腦部影像學檢測符合ACI標準；(3)具有完整臨床資料。排除標準：(1)繼發性高血壓患者；(2)腦出血患者；(3)伴有嚴重心、肺、肝、腎功能不全者；(4)惡性腫瘤、自身免疫疾病、凝血障礙患者；(5)急慢性感染患者；(6)神經精神疾病患者。

1.2 觀察指標與方法 (1)收集2組患者性別、年齡、體質量指數(BMI)、收縮壓、舒張壓、吸煙史(3個月內累計吸煙≥100支)、飲酒史(30 d內飲酒量男性>5個標準單位，女性>4個標準單位，1標準單位為10 g純酒精)、高血壓家族史、是否合并糖尿病、高血脂等一般資料。(2)抽取患者清晨空腹狀態下靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min后收集血清,使用全自動生化分析儀(貝克曼·庫爾特，AU5800)測量空腹血糖(FPG)、血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]；使用化學發光免疫分析儀(西門子centaur XP)測量血清Hcy水平，采用酶聯免疫吸附法測量LPPLA2、PTX3水平。

2 結 果

2.1 2組臨床資料比較 2組患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓家族史、合并高血脂、血清FPG、TC、TG、HDL-C水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；ACI組BMI>24 kg/m2比例、收縮壓、舒張壓、合并糖尿病比例、LDL-C、Hcy、LPPLA2、PTX3水平高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組H型高血壓患者臨床資料比較

2.2 H型高血壓患者發生ACI的單因素分析 將2.1中存在統計學意義的變量納入單因素行Logistic回歸分析。按以下標準進行賦值：ACI組=1，對照組=0；合并糖尿病=1，無糖尿病=0；BMI>24 kg/m2=1，BMI≤24 kg/m2=0；收縮壓>157.61 mmHg=1，≤157.61 mmHg=0；舒張壓>101.39 mmHg=1，≤101.39 mmHg=0；LDL-C>2.78 mmol/L=1，≤2.78 mmol/L=0；Hcy>18.89 μmol/L=1，≤18.89 μmol/L=0；LPPLA2>157.90 μg/L=1，≤157.90 μg/L=0；PTX3>7.81 μg/L=1，≤7.81 μg/L=0。Logistic回歸分析顯示，合并糖尿病、BMI、收縮壓、舒張壓、LDL-C、Hcy、LPPLA2、PTX3水平均為H型高血壓患者發生ACI的影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 H型高血壓患者發生ACI的單因素分析

2.3 H型高血壓患者發生ACI的多因素分析 將2.2中存在統計學意義的變量納入多因素Logistic回歸分析，合并糖尿病、高收縮壓、高LDL-C水平、高Hcy水平、高LPPLA2水平及高PTX3水平均為影響H型高血壓患者發生ACI的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 H型高血壓患者發生ACI的多因素分析

2.4 血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平對H型高血壓患者發生ACI的預測價值 分別繪制血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平及其聯合預測H型高血壓患者發生ACI的ROC曲線，將患者發生ACI作為陽性結果，未發生ACI作為陰性結果。血清Hcy預測H型高血壓患者發生ACI的截斷值為18.89 μmol/L，AUC為0.836，敏感度和特異度分別為88.89%和71.70%；血清LPPLA2預測H型高血壓患者發生ACI的截斷值為157.90 μg/L，AUC為0.795，敏感度和特異度分別為66.67%和90.57%；血清PTX3預測H型高血壓患者發生ACI的截斷值為7.81 μg/L，AUC為0.819，敏感度和特異度分別為66.67%和92.45%；三者聯合預測H型高血壓患者發生ACI的AUC為0.913，敏感度和特異度分別為77.78%和96.23%，特異度和AUC均最高，AUC高于三者單獨預測(P<0.05)，見圖1、表4。

表4 血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平及聯合預測H型高血壓患者發生ACI的價值

注：Hcy.同型半胱氨酸；LPPLA2.脂蛋白相關磷脂酶A2；PTX3.正五聚蛋白3圖1 血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平及聯合預測H型高血壓患者發生ACI的ROC曲線

3 討 論

高血壓病由于其高患病率并導致心血管疾病和慢性腎臟病，已成為全球主要的健康挑戰[11]。在中國，約有1/3的成年人患有高血壓，是心血管疾病相關死亡和過早死亡的最重要原因[12]。H型高血壓是目前中國高血壓的主要負擔[13]。流行病學調查表明，中國高血壓患者中H型高血壓的比例高達75.0%[14]。H型高血壓的患病率顯著上升，且其預后不佳，治療成本高，已被公認為嚴重的臨床和公共衛生問題。越來越多的研究證實，H型高血壓與頸動脈粥樣硬化斑塊和心腦血管事件之間存在獨立的正相關關系[15]。更重要的是，高血壓和高Hcy水平均會明顯增加患者發生ACI的風險。在本研究中，80例H型高血壓患者27例發生ACI，發生率為33.75%。王俊珺等[16]報道80例H型高血壓患者30例發生ACI，發生率37.5%；付華文等[17]報道120例H型高血壓患者34例發生ACI，發生率28.33%，本研究與以上報道結果相近。這一結果表明H型高血壓患者ACI發生率較高，因此在發生ACI前對H型高血壓患者的危險因素進行早期篩查和干預將具有很大的臨床效益。

在本研究中，合并糖尿病、高收縮壓、高LDL-C水平是H型高血壓患者發生ACI的危險因素。糖尿病是高血壓患者常見的合并癥之一，同時也是ACI的公認危險因素，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者ACI發生風險增加了2～3倍[18]。高血糖會導致一氧化氮(NO)產生障礙，抑制血管舒張[19]；此外，長期處于高血糖狀態下會形成高度糖基化終產物，這類化合物不容易代謝，在血糖控制不足的病史中會持續累積，促進動脈粥樣硬化進程，進而導致ACI發生[20]。提示對于高血壓患者除要做到控制血壓外，還應做好糖尿病的一級預防，而合并糖尿病患者更要積極控制血糖，避免血糖大幅度波動。高血壓患者血壓長期處于較高水平，對血管壁進行強烈沖刷造成剪切損傷，同時動脈壁持續負荷使血管彈性降低，刺激彈性纖維增生，造成血管壁增厚，易于動脈粥樣斑塊形成，在斑塊破裂后誘發血栓導致ACI發生；收縮壓越高，動脈血管壁負荷程度越高，造成的損傷也進一步增加。此外，對于高血壓患者，在內皮細胞損傷情況下，經修飾的LDL-C易于透過血管內膜形成動脈粥樣斑塊，誘發ACI。

Hcy是一種主要由甲硫氨酸衍生而來的含硫氨基酸。最近，越來越多的證據表明，高Hcy水平可能是ACI患者早期神經系統惡化和不良結局的獨立危險因素[21]；高Hcy水平與ACI有關，30%～40%腦梗死患者中血漿Hcy水平升高[22]。高Hcy水平引起腦梗死的可能機制包括：Hcy可能抑制NO合成，從而損害NO介導的內皮依賴性血管舒張，引起血管內皮功能障礙；促進平滑肌細胞增殖；Hcy可以促進凝血，破壞凝血和纖溶系統之間的平衡；影響脂質代謝，并促進動脈粥樣硬化的發展。LPPLA2是一種絲氨酸依賴性脂肪酶，由動脈粥樣硬化斑塊中的炎性反應細胞分泌并且主要負責與LDL相關的磷脂酶活性。LDL在動脈壁下膜內蓄積后，通過多種機制變成氧化的LDL(ox-LDL)。LPPLA2專門水解oxLDL中的氧化磷脂酰膽堿，產生的促炎產物(氧化的游離脂肪酸和溶血磷脂酰膽堿)與內皮功能障礙和斑塊炎性反應有關。張軍等[23]報道LPPLA2與腦梗死患者動脈硬化斑塊密切相關；禹萌等[24]研究表明，LPPLA2與ACI患者神經損傷相關；陶丹等[25]報道H型高血壓和LPPLA2水平在ACI發生中有一定的協同作用。PTX3是一種長五聚蛋白，它保留了經典的短五聚蛋白(如CRP)的C末端結構域，但由于具有不相關的長N末端結構域而有所不同。PTX3是模式識別受體之一，參與了炎性反應中補體級聯激活的初始步驟，在多種心血管和腦血管疾病尤其是在動脈粥樣硬化病變中，其表達水平顯著提高。研究表明，PTX3是ACI患者長期有效的獨立預后標志物[26]。王愛明等[27]報道PTX3對預測ACI溶栓治療患者預后有著較高價值。本研究結果顯示，血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平不僅是H型高血壓患者發生ACI的獨立危險因素，三者水平聯合預測H型高血壓患者發生ACI也有較高的價值，提示臨床可對H型高血壓患者血清中三者水平進行監測，評估ACI發生風險，及時進行干預。

綜上所述，H型高血壓患者ACI發生率較高，合并糖尿病、高收縮壓及高LDL-C、Hcy、LPPLA2、PTX3水平均為影響H型高血壓患者發生ACI的獨立危險因素；血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平聯合檢測評估H型高血壓患者發生ACI具有較好的預測價值。臨床上可結合患者的臨床特征評估患者ACI發生風險，加強監護，及早做好預防干預措施，降低H型高血壓患者ACI發生率。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

車景華：設計研究方案、研究流程，論文撰寫，提出研究思路；王楠：分析實驗數據，論文修改；那里：實施研究過程，資料搜集整理；史寶和：論文審核；劉彤彤：課題設計，統計學分析