血清t-P1NP、PTH表達(dá)與男性阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者骨密度相關(guān)性分析

張瑋，張秀偉，蔡偉，晉發(fā)，朱文燕

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病，主要特征是夜間間歇性低氧血癥和睡眠節(jié)律紊亂，可能損害多種器官功能，是糖尿病、冠心病、高血壓等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，日益受到重視[1-2]。研究表明，慢性缺氧能夠抑制成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)破骨細(xì)胞活性使骨吸收進(jìn)程加速，最終導(dǎo)致OSAHS患者發(fā)生骨密度下降，骨質(zhì)疏松患病風(fēng)險(xiǎn)增大，但其具體發(fā)生機(jī)制尚未闡明[3]。臨床常用骨密度作為骨質(zhì)疏松評估標(biāo)準(zhǔn)，但也存在一定的應(yīng)用限制，如短期監(jiān)測滯后等，血液指標(biāo)短期內(nèi)對骨代謝狀況有較好反映價(jià)值，能夠很好地彌補(bǔ)骨密度測定應(yīng)用限制，且靈敏、操作便捷[4-5]。骨代謝指標(biāo)總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(t-P1NP)能夠反映成骨細(xì)胞活性及骨形成速度，是公認(rèn)骨形成標(biāo)志物，中華醫(yī)學(xué)會在“原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011)”中首次推薦使用[6]。甲狀旁腺激素(PTH)是由甲狀旁腺分泌的含84個(gè)氨基酸的多肽鏈，能夠在促進(jìn)成骨細(xì)胞形成新骨的同時(shí)，增加其分泌白介素-1、白介素-6等因子，活化破骨細(xì)胞，參與骨吸收與骨形成2個(gè)過程，是骨形成的促進(jìn)劑[7]。現(xiàn)檢測男性O(shè)SAHS患者血清t-P1NP、PTH表達(dá)水平及其在OSAHS并發(fā)骨質(zhì)疏松過程中的作用，以期為男性O(shè)SAHS患者防治骨質(zhì)疏松提供參考依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年2月—2020年6月南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院呼吸科收治男性O(shè)SAHS患者118例為觀察組(為排除女性雌激素對骨密度的影響，故未納入女性患者)，年齡23～72(52.17±9.21)歲；病程1～11(5.24±1.35)年。另外選擇男性健康體檢者118例作為健康對照組，年齡26～73(51.26±8.22)歲。2組年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、夜間血壓比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2011年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組制定的OSAHS診治指南中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：①男性O(shè)SAHS患者；②近6個(gè)月未服用鈣劑、維生素D、糖皮質(zhì)激素等可能影響骨代謝的藥物。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性阻塞性肺疾病、結(jié)核、哮喘者；②糖尿病、高血壓者；③自身免疫性疾病者；④心、肺、肝、腎等器官嚴(yán)重功能障礙者；⑤骨折、骨質(zhì)增生等疾病者。

1.3 觀測指標(biāo)與方法

1.3.1 LSaO2、AHI監(jiān)測：檢查前告知受檢者48 h內(nèi)不得服用鎮(zhèn)靜、催眠藥物及飲茶、飲酒或咖啡，檢測當(dāng)天不睡午覺。休息30 min后進(jìn)行身高、體質(zhì)量測定，以日常習(xí)慣入睡，采用飛利浦Alice LE多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀(PSG)行整夜監(jiān)測，睡眠時(shí)間>7 h，記錄受檢者最低血氧飽和度(LSaO2)、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)[AHI=(呼吸暫停次數(shù)+低通氣次數(shù))/睡眠時(shí)間]。呼吸暫停以睡眠中口鼻氣流中止時(shí)間>10 s為標(biāo)準(zhǔn)；低通氣以睡眠中氣流強(qiáng)度降至正常氣流強(qiáng)度的50%以下，同時(shí)伴SaO2降低4%以上或出現(xiàn)覺醒為標(biāo)準(zhǔn)[9-10]。

1.3.2 骨密度測定：以Lunar Idxa型雙能X線骨密度檢測儀(美國GE公司)采用雙能X線吸收法(DXA)測定研究對象腰椎(L1-4)、髖部骨密度，參照WHO公布的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松。

1.3.3 骨代謝血清學(xué)指標(biāo)檢測：2組均于清晨空腹采集肘靜脈血5 ml，離心留取上清液保存于-80℃冰箱中待測。采用BS-800型全自動生化分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)檢測血清鈣、磷，羅氏CObase 601型全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(瑞士羅氏公司)檢測血清t-P1NP、PTH水平。

2 結(jié) 果

2.1 2組PSG監(jiān)測結(jié)果比較 與健康對照組比較，觀察組LSaO2降低，AHI升高(P<0.01)，見表2。

表2 2組受試者PSG監(jiān)測結(jié)果比較

2.2 2組骨代謝指標(biāo)比較 2組血清鈣、磷水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與健康對照組比較，觀察組血清t-P1NP、PTH水平均升高(P<0.01)，見表3。

表3 2組受試者骨代謝指標(biāo)比較

2.3 2組骨密度比較 與健康對照組比較，觀察組腰椎、髖部骨密度均降低(P<0.05)，見表4。

表4 2組受試者骨密度比較

2.4 血清t-P1NP、PTH與骨密度及PSG監(jiān)測結(jié)果的相關(guān)性分析 觀察組血清t-P1NP、PTH與LSaO2、腰椎骨密度、髖部骨密度均呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)，與AHI均呈正相關(guān)(P<0.01)，見表5。

表5 觀察組血清t-P1NP、PTH與骨密度及PSG監(jiān)測結(jié)果的相關(guān)性分析

2.5 OSAHS患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的影響因素分析 以O(shè)SAHS患者是否發(fā)生骨質(zhì)疏松為因變量，以LSaO2、AHI及血清t-P1NP、PTH為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明，AHI及血清t-P1NP、PTH均為OSAHS患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素(P<0.01)，LSaO2為其保護(hù)因素(P<0.01)，見表6。

表6 OSAHS患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的多因素Logistic分析

3 討 論

OSAHS是由多種原因引起的睡眠時(shí)上呼吸道阻塞，口鼻呼吸氣流出現(xiàn)反復(fù)停止的疾病，患者表現(xiàn)為夜間睡眠有呼吸暫停、低通氣等癥狀，患者呼吸暫停時(shí)，血氧飽和度降低，恢復(fù)呼吸后，血氧飽和度隨之恢復(fù)正常或尚未恢復(fù)正常即出現(xiàn)再次缺氧，與缺氧/再灌注損傷相似[12-13]。OSAHS早期癥狀不明顯，隨著缺氧程度加重，可能出現(xiàn)夜間打鼾，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，白天嗜睡、疲倦致使記憶力減退，嚴(yán)重影響患者正常生活質(zhì)量。PSG監(jiān)測是診斷OSAHS的“金標(biāo)準(zhǔn)”，LSaO2、AHI均是評估OSAHS病情嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)[14-15]。張瑋等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照者比較，OSAHS患者LSaO2、骨密度降低，AHI升高，患者機(jī)體存在骨代謝紊亂。骨骼是動態(tài)活性組織，骨吸收和骨形成的動態(tài)平衡是骨骼維持形態(tài)及功能完整的基礎(chǔ)，骨吸收作用大于骨形成時(shí)即導(dǎo)致骨丟失，進(jìn)而造成骨密度降低，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。骨質(zhì)疏松對患者自理生活能力造成嚴(yán)重影響，加重家庭及社會負(fù)擔(dān)，骨密度測定在骨量丟失到一定程度時(shí)有較好適用性，對短期內(nèi)骨丟失不能靈敏反映，骨代謝指標(biāo)具有反應(yīng)及時(shí)、靈敏、特異性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，可用于評估早期骨丟失情況[16-17]。

Ⅰ型膠原是骨基質(zhì)的重要組成成分，在Ⅰ型前膠原轉(zhuǎn)化為Ⅰ型膠原的骨成熟過程中，C端肽特異性降解Ⅰ型膠原，即形成分解片段t-P1NP，其可反映Ⅰ型膠原合成量，是骨形成敏感、特異性指標(biāo)[6,18]，在骨質(zhì)疏松、癌癥骨轉(zhuǎn)移方面均有重要研究價(jià)值。臨床常用藥物降鈣素、雌激素等通過抑制骨吸收緩解骨質(zhì)疏松進(jìn)程，對骨形成無幫助。PTH由甲狀旁腺主細(xì)胞合成、分泌，是迄今為止唯一經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的骨形成促進(jìn)劑[19-20]，除此之外，PTH可以通過促進(jìn)腎臟對鈣的重吸收及對磷的排泄在維持機(jī)體鈣、磷代謝平衡中起關(guān)鍵作用，還能夠促進(jìn)腸道對鈣的重吸收。血鈣減少時(shí)，PTH表達(dá)增加，促進(jìn)腎小管對鈣的重吸收及骨鈣入血，使血鈣水平升高，相應(yīng)地，血鈣水平過高時(shí)，PTH表達(dá)減少，此時(shí)腎臟發(fā)揮保磷作用，骨鈣溶解速度減慢，使血鈣水平降低[21-22]。袁小青等[23]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病女性患者隨著年齡增長，骨密度降低，骨代謝標(biāo)志物t-P1NP、PTH升高，可將影像學(xué)技術(shù)與骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用以評估患者骨強(qiáng)度。本研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，觀察組LSaO2及腰椎、髖部骨密度降低，AHI及血清t-P1NP、PTH均升高，2組血清鈣、磷水平無差異，且觀察組血清t-P1NP、PTH與LSaO2、腰椎骨密度、髖部骨密度均呈負(fù)相關(guān)，與AHI均呈正相關(guān)。提示OSAHS患者骨密度降低，且隨著病情加重骨丟失程度越嚴(yán)重，可能增大骨質(zhì)疏松患病風(fēng)險(xiǎn)，分析原因是破骨細(xì)胞與脂肪細(xì)胞來源于統(tǒng)一前體細(xì)胞，機(jī)體低氧狀態(tài)可刺激脂肪產(chǎn)生，進(jìn)而使成骨細(xì)胞分化過程受到阻礙，相似研究表明，OSAHS患者夜間反復(fù)間歇性缺氧可能引起氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)興奮、代謝異常、炎性反應(yīng)，影響骨代謝穩(wěn)態(tài)[24-26]。血清t-P1NP、PTH能夠反映OSAHS患者骨代謝情況，可能成為動態(tài)評估指標(biāo)，t-P1NP是臨床公認(rèn)骨形成標(biāo)志物，本研究證實(shí)其可用于評估OSAHS患者骨密度變化，PTH促進(jìn)骨形成的機(jī)制可能與環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A、磷脂酶C/蛋白激酶C等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)[27]。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，AHI及血清t-P1NP、PTH均為男性O(shè)SAHS患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，LSaO2為其保護(hù)因素。

綜上所述，男性O(shè)SAHS患者骨密度降低，血清t-P1NP、PTH為高表達(dá)，骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大，應(yīng)定期監(jiān)測骨代謝指標(biāo)t-P1NP、PTH，以便進(jìn)行及時(shí)有效的防治措施。本研究也存在一定的局限性，樣本量較小，且未進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，尚需進(jìn)一步深入研究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

張瑋：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；張秀偉：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核；蔡偉：實(shí)施研究過程，資料搜集整理，論文修改；晉發(fā)：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；朱文燕：課題設(shè)計(jì)，論文撰寫