重癥哮喘患者血清白介素-36γ、骨膜蛋白水平與無創正壓通氣效果的相關性

孫姝玲，嚴靜琪，郭利濤，田潤，趙璇

重癥哮喘(severe asthma，SA)患者存在氣流受限，往往需要接受機械通氣輔助治療。無創正壓通氣(noninvasive positive pressure ventilation，NPPV)是新型機械通氣治療方法，較氣管插管、氣管切開等帶來的創傷小，可減輕患者痛苦，糾正機體缺氧、缺血狀態，降低患者病死率[1]。但有研究指出，部分SA患者行NPPV治療獲益并不理想，患者SA癥狀及動脈血氣指標未能得到有效改善，甚至部分患者病情惡化，病死率升高[2]。對此類患者應優選氣管插管、氣管切開治療，為患者提供有效呼吸支持[3]。但有創呼吸支持帶來的創傷大，且患者NPPV早期尚不能明確治療效果，極可能耽誤治療時間。故早期預測SA患者NPPV治療無效風險，對合理調整治療方案或選擇有創呼吸支持及時治療有積極意義。研究證實，白介素-36γ(IL-36γ)可激活相關通路，增加炎性介質表達，參與氣道上皮組織炎性反應及病理過程，與氣道高反應性密切相關[4]。此外，還有研究指出，骨膜蛋白(POSTN)與肺組織修復有關，在重度哮喘患者康復中有重要作用[5-6]。提示兩者可能與NPPV治療無效有關。現分析血清IL-36γ、POSTN水平與NPPV治療效果的相關性，旨在為SA患者NPPV治療效果預測及治療方案合理調整提供指導，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1月—2020年1月西安交通大學第一附屬醫院重癥醫學科收治的SA患者174例作為研究對象，男105例，女69例，年齡51～67(56.41±4.28)歲。按NPPV治療結果分為無效組29例(16.67%)，有效組145例(83.33%)。2組性別、年齡、SA發病時間、病程、誘因、合并癥、哮喘既往治療史、家族遺傳史、肺功能分級、FEV1、FVC、呼吸頻率(RR)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，無效組治療前PaCO2高于有效組，PaO2低于有效組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準(審批號：2017-26)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組重癥哮喘患者治療前臨床資料比較 [例(%)]

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①符合“重癥哮喘診斷與處理中國專家共識”中SA診斷標準[7]；②在過去1年中，采用建議4級哮喘藥物治療僅可維持控制哮喘，但應用降級藥物后病情失控；③患者有反復發作的胸悶、氣急、喘息、咳嗽等癥狀；④合并呼吸困難；⑤合并低氧血癥。(2)排除標準：①合并呼吸道結構異常的患者；②合并鼻咽部結構異常的患者；③合并上消化道出血的患者；④合并免疫性疾病的患者；⑤合并過敏性疾病的患者。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 血清IL-36γ、POSTN水平檢測：患者均在治療前采集空腹肘靜脈血8 ml，3 000 r/min離心10 min得血清備測。上述血清3 ml使用武漢云克隆科技股份有限公司提供的酶聯免疫吸附試劑盒檢測患者血清IL-36γ及POSTN水平。

1.3.2 肺功能檢測及分級：采用上海伊沐醫療器械有限公司生產的AS-507型肺功能檢測儀檢測肺功能；肺功能分級參照文獻[6]，以多項肺功能指標(用力肺活量、第1秒用力呼氣容積等)進行評估，將患者劃分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級、Ⅴ級。

1.3.3 血氣指標檢測：抽取患者動脈血3 ml，采用丹麥雷度ABL80flex血氣分析儀檢測動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)及動脈血氧分壓(PaO2)水平。

1.4 NPPV效果判定標準[8]以患者行NPPV治療4 h內意識障礙改善、呼吸困難癥狀有好轉、PaCO2及PaO2有改善為有效；NPPV治療4 h內意識障礙無改善或有加重、呼吸困難癥狀無好轉或有加重、PaCO2及PaO2無改善或PaCO2升高為無效。

2 結 果

2.1 2組血清IL-36γ、POSTN水平比較 NPPV治療無效組患者血清IL-36γ水平高于有效組，血清POSTN水平低于有效組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 2組重癥哮喘患者血清IL-36γ、POSTN水平比較

2.2 NPPV治療無效SA患者血清IL-36γ、POSTN相關性分析 經Pearson相關性分析檢驗結果顯示，NPPV治療無效SA患者治療前血清IL-36γ水平與POSTN水平呈負相關(r=-0.517，P=0.004)。

2.3 SA患者行NPPV治療無效影響的Logistic多因素回歸分析 將患者血清IL-36γ、POSTN水平作為自變量，患者行NPPV治療效果作為因變量(1=無效，0=有效)，經Logistic回歸分析結果顯示，SA患者治療前PaCO2升高、PaO2下降、血清IL-36γ過表達、血清POSTN低表達均是NPPV治療無效的風險因素(OR>1，P<0.05)，見表3。

表3 SA患者NPPV治療無效影響的Logistic多因素回歸分析

2.4 血清IL-36γ、POSTN水平預測 NPPV治療無效風險的ROC分析 繪制ROC曲線發現，治療前SA患者血清IL-36γ、POSTN水平預測NPPV治療無效風險的AUC分別為0.851、0.843，均有一定預測價值，cut-off值分別為205.195 pg/ml、84.850 ng/ml時可獲得最佳預測效能，見圖1、表4。

表4 SA患者治療前血清IL-36γ、POSTN水平預測NPPV治療無效風險的ROC分析

注：SA.重癥哮喘；IL-36γ.白介素-36γ；POSTN.骨膜蛋白；NPPV.無創正壓通氣圖1 SA患者治療前血清IL-36γ、POSTN水平預測NPPV治療無效的ROC曲線

3 討 論

SA多合并呼吸困難，部分患者還可進展為呼吸衰竭，發生心源性、腦源性猝死，已引起臨床重視[9]。目前，機械通氣仍然是治療呼吸困難的重要手段之一，為降低患者創傷及痛苦，NPPV逐漸被用于SA患者輔助通氣中，主要通過面罩、氣道正壓通氣等模式，給予氣道正壓力，發揮無創通氣的功效[10]。盡管NPPV有確切治療優勢，適應證較廣，但在實際應用時，仍有部分患者可治療無效，增加猝死可能[11]。

湯新顏[12]研究發現，SA患者行NPPV治療的無效率可達6.25%～25.00%。本結果顯示，174例SA患者中，NPPV治療無效率達16.67%，與該研究結果一致，證實SA患者行NPPV治療仍有無效風險。而行NPPV治療無效后轉為氣管插管、氣管切開通氣，往往已錯失最佳治療時機，通氣效果不理想[13]。針對此情況，選取有效預測指標，用于評估NPPV治療無效風險尤為必要。有研究指出，炎性反應因子及相關調節因子是導致SA發生及發展的重要誘因，與患者呼吸困難程度及治療難度也存在密切關系[14]。此外，相關文獻還指出，血氣指標也與NPPV治療無效有關[15]?；诖耍狙芯窟M一步探討影響NPPV效果的相關指標，經Pearson相關性分析結果顯示，NPPV治療前SA患者血清IL-36γ水平與POSTN水平呈負相關，治療前SA患者PaCO2升高、PaO2下降、血清IL-36γ過表達、POSTN低表達水平下調均是NPPV治療無效的風險因素。說明SA患者血清IL-36γ水平與POSTN水平密切相關，PaCO2、PaO2、IL-36γ、POSTN表達水平均可影響NPPV治療效果。

PaCO2可反饋物理狀態血漿內溶解的二氧化碳所產生的張力，衡量肺泡通氣情況及機體血液中二氧化碳含量[16]。PaO2可反饋物理狀態血漿內溶解的氧分子所產生張力，可反饋機體血液中氧含量，進而可衡量細胞利用氧狀況[17]。治療前PaCO2升高、PaO2下降均提示患者有較高低氧血癥風險，可造成患者機體內血液含氧嚴重不足，可引起多系統異常，出現組織器官衰竭[18]。在此情況下，患者的呼吸系統也受影響，可出現呼吸微弱，甚至有呼吸暫停發生，行NPPV治療的難度較大，繼而有治療無效風險[19]。

IL-36γ屬于IL-1家族，由機體上皮細胞、淋巴細胞、單核細胞、角質細胞及巨噬細胞分泌，作為促炎性細胞因子，參與免疫應答，激活相關信號傳導途徑，促進炎性反應發展[20]。在SA患者中，IL-36γ主要在氣道上皮組織中表達，過表達可引起氣道炎性反應，進一步增加氣道高反應性，促進中性粒細胞聚集及黏液分泌，易導致氣道堵塞[21]。此外，IL-36γ還可誘導樹突狀細胞及T細胞產生多個炎性反應因子，調節免疫平衡，主導中性粒細胞浸潤，進一步加重氣道炎性反應，黏膜防御受損，病原菌易入侵[22]。POSTN是細胞外基質蛋白，在皮膚、骨、肺組織中均有表達，對機體組織生長及重塑發揮著重要作用[23]。在SA患者中，POSTN可促進肺上皮修復，從而改善肺組織發育及重塑，提高患者呼吸功能[24]。此外，POSTN可促進2型嗜酸性粒細胞的黏附和運動，引導2型嗜酸性粒細胞遷移和運動，調節機體免疫反應[25]。隨IL-36γ表達上調，患者氣道炎性反應逐漸加重，免疫平衡被打破，免疫功能減弱，POSTN表達水平呈降低趨勢，兩者間密切相關。血清IL-36γ表達上調、POSTN表達下調進一步說明SA患者氣道炎性反應加劇、肺組織修復能力較差，免疫功能較差，患者更易發生治療無效。

本結果顯示，血清IL-36γ、POSTN水平預測NPPV治療無效風險的AUC均>0.80，均有一定預測價值。分析原因，血清IL-36γ及POSTN可從多個機制調節SA患者病情相關指標，因此與NPPV治療效果更為密切。臨床可通過檢測SA患者治療前血清IL-36γ及POSTN水平，預測NPPV治療風險，為患者選擇有效機械通氣方法。但因本研究未能全面納入患者資料，且未記錄患者預后情況，結論尚有局限，還應在未來增加患者其他病情相關資料，進一步探討血清IL-36γ及POSTN水平與SA患者NPPV治療效果的關系。

綜上所述，SA患者經NPPV治療部分效果仍不理想，有較高的治療無效風險，可能與患者治療前血氣指標、血清IL-36γ、POSTN水平等異常表達有關，應引起臨床重視，可將上述指標檢測結果用于預測NPPV治療無效風險，指導早期通氣方案的合理選擇。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

孫姝玲:設計研究方案，負責方案實施，撰寫論文；嚴靜琪：進行數據分析與統計；郭利濤:提出研究方向，指導研究方案的設計；田潤：負責數據收集與整理；趙璇：參與資料收集，參與論文校對與修改