進行性對稱性紅斑角化癥40個家系臨床表型和遺傳特點分析

段妍，李林燁，阿蘇瑞，李睿亞，王杰，劉芳芳，何月，王茜

進行性對稱性紅斑角化癥(progressive symmetric erythrokeratodermia,PSEK)又稱Gottron綜合征或對稱性進行性先天性紅皮癥[1]，是一種罕見的遺傳性角化性皮膚病。為更好地認識、掌握PSEK，筆者對收集的2個蒙古族PSEK家系和1980年以來國內外報道的38個較為完整的PESK家系進行了系統的分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 蒙古族PSEK家系2個 經臨床確診及組織病理學檢查均符合PSEK診斷標準[2]，收集2個家系所有患者和部分對照的臨床與遺傳資料，包括各個成員的基本信息、一般情況、患者初發年齡、皮損分布部位、皮損特征和演變、伴發癥狀、發病特點、誘發因素、家庭成員之間的關系等。所有參與該項研究工作的患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。所有受試者需家族直系三代以上連續生活在內蒙古地區的蒙古族人群。

1.2 國內外文獻PSEK家系38個 利用Pubmed(NCBI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國學術期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫等檢索了1980年至2020年1月國內外已發表較為完整的PSEK家系38個，仔細查閱、整理、分析所檢索到的原文，詳細記錄文獻中PSEK有關臨床表型和遺傳資料，進行對比分析。

2 結 果

注：□正常男性；■男性患者；○正常女性；●女性患者；先證者；Ⅲ-5與Ⅲ-6為雙胞胎圖1 蒙古族PSEK家系1家系圖

注：□正常男性；■男性患者；○正常女性；●女性患者；先證者圖2 蒙古族PSEK家系2家系圖

2.2 文獻中PSEK家系特征 文獻檢索1980年至2020年1月國內外已發表的較為完整的PSEK家系38個，包括筆者收集的2個家系，共40個家系，分析如下。

2.2.1 家系遺傳學特點：國內外共40個家系714人，患病215例，占家系總人數的30.11%。國內34個家系604人，患病188例，占國內家系總人數的31.13%，患病男性100例(53.19%)，患病女性88例(46.81%)；國外6個家系110例患病27例，占國外家系總人數的24.55%，患病男性18例(66.67%)，患病女性9例(33.33%)。國內漢族家系32個，蒙古族家系2個；國外印度家系2個，巴基斯坦家系1個，土耳其家系1個，美國家系1個，日本家系1個。發病年齡：國內最大發病年齡25歲，最小出生即發病，蒙古族2家系先證者均為出生即發病；國外最大發病年齡20歲，最小出生即發病。國內10個家系，國外1個家系共11個家系患者均出現在同一代，患者家系上溯三代及下一代均無發病者，其余29個家系呈遞呈方式，認為常染色顯性遺傳家系31個，常染色體隱性遺傳1個，遺傳方式不詳8個。近親結婚國內3個家系，國外1個家系。比較國內外PSEK發病率、發病年齡、患病性別、遺傳模式差異無統計學意義(P>0.05)，近親結婚可增加罹患該疾病的風險。

2.2.2 PSEK發病特點：多有冬重夏輕的特點(國內4例)，也有夏季皮損加重的報道(國內1例)，感冒、身體欠佳、接觸水、潮濕等皮損加重(國內2例)。國外僅有1例皮損呈季節性變化報道[3]。

2.2.3 PSEK皮損特點：國內外文獻PSEK患者皮損最常見為對稱分布、邊界清楚、角化性紅斑；其次為皮膚浸潤肥厚、皸裂、覆糠秕狀鱗屑、色素沉著。最好發部位為雙手背、雙足背、雙腕部及雙踝部，其次為雙掌跖、雙肘膝部，還可見于面頸部、腋下、臍周、臀部、四肢及腔口部位(包括眼周、鼻周、口周及尿道口)等[4-5]。

2.2.4 PSEK伴發癥狀：伴發最多的癥狀為甲改變14例，包括指(趾)甲增厚色黃、營養不良、無光澤、匙狀甲11例(國內9例，國外2例)和甲真菌感染3例(國內)。其次為掌跖角化癥(PPK)11例(國內7例，國外4例)；手指背側多發性指周狹窄、束狀假關節、手指及足趾根部縮環(偽阿洪病)、足趾變小4例(國外)；伴感音性神經性耳聾4例(國外)。國內伴發癥狀常見的還有瘙癢(2例)、皮膚干燥(2例)、手足異味(2例)、手足多汗(1例)、疼痛(1例)、四肢末端冷及雷諾現象陽性(1例)；國外伴發癥狀還有手足及肘膝關節僵硬(1例)、門牙有縫隙(1例)。國內最常見的伴發癥狀為甲改變，國外最常見的伴發癥狀為PPK[6-9]。

3 討 論

PSEK是Darier于1911年首次描述的一種罕見遺傳性皮膚病[1]。筆者收集了2個PSEK家系并利用文獻數據庫檢索了國外近40年來已經發表的200余篇相關文獻，共有40個PSEK完整家系和156例散發病例，通過仔細查閱、整理及對比分析40個完整家系，得出國外、國內蒙漢族PSEK家系特點：大多數呈常染色體顯性遺傳，個別呈常染色體隱性遺傳，具有不完全外顯率和可變性表達，可能與基因表達調控、環境與基因交互作用等有關；多于出生后不久或幼年發病，無明顯性別、民族差異；病變進展緩慢，青春期后趨于穩定；典型皮損為對稱分布、邊界清楚的角化性紅斑；最常見于雙側手足背、肘膝關節及掌跖部位；冬重夏輕，情緒波動、身體欠佳等誘發或加重該病；組織病理學未發現特異性表現[2]，即表皮角化過度、角化不全、棘層肥厚、真皮淺層血管擴張及管周炎性細胞浸潤。近親結婚會增加罹患該疾病的風險。

PSEK伴發癥狀較多見，40個家系中有30個家系有伴發癥狀(國內25個，國外5個)，與先前報道的PSEK多不伴發其他疾病不一致[10]，尤其國外家系伴發癥狀較重，包括伴發手指背側多發性指周狹窄、指(趾)甲增厚、手足及肘膝關節僵硬[10-11]；或者伴發偽阿洪病即手指、足趾根部縮環，同時縮環致左足第四、五趾自體截斷，伴有PPK、足甲營養不良、手甲縱嵴和縱向黑甲[12]；或者伴發第三足趾變小，左手第五指遠端指間關節束狀假關節，其余手指關節輕度束狀假關節，是否為Vohwinkel綜合征一度引發討論[13]，以上均為國外的伴發癥狀。

國內家系最常見伴發癥狀為甲改變，研究結果表明，PSEK甲真菌病的患病率為20.0%，略高于國內一項普通人群的甲真菌病患病率16.6%[14]。本組收集的2個蒙古族家系均伴有甲改變，甲改變還包括甲顏色呈黃色、灰褐色，指(趾)甲增厚，甲營養不良，甲縱嵴，甲凹點，甲橫溝、匙狀甲，甲上皮缺失和甲無光澤，甲渾濁肥厚，足趾間脫屑，真菌鏡檢及培養均為陰性[15]；國內家系伴發癥狀還見于PPK，其中7個家系伴發PPK[16]。國內外PSEK家系伴發癥狀還有：感音性神經性耳聾、瘙癢、皮膚干燥、手足異味、手足多汗、疼痛、門牙有縫隙、四肢末端冷及雷諾現象陽性等。這些癥狀是PSEK的伴發癥狀或是疾病不同的發展階段還是某些綜合征的表現之一仍不明確。PSEK的命名或診斷標準是否準確等這些問題值得進一步深入研究。

我國地域遼闊，人口眾多，民族多樣，家系龐大，具有豐富的遺傳資源，從筆者分析的國內外40個家系中有34個家系來源于中國，2個蒙古族家系與其他家系比較具有PSEK的共同特征，伴發甲改變發生率較高，仍需要繼續收集病例，擴大樣本量。因此，在中國收集、保存和利用豐富的遺傳資源進行遺傳性皮膚病的研究具有有利的條件和保障，不僅會提高對遺傳性疾病的認識和篩查水平，而且還將為豐富國際遺傳突變基因圖譜作出貢獻。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

段妍：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫;李林燁、阿蘇瑞：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；李睿亞、王茜：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核;王杰：進行統計學分析;劉芳芳、何月：課題設計，論文撰寫