艾司氯胺酮復合氫嗎啡酮對剖宮產術后鎮痛及產后抑郁的影響

劉洋，李熊剛

天門市第一人民醫院麻醉科，湖北天門431700

剖宮產是產科常見的術式之一［1］，而手術切口及宮縮會導致產婦術后劇烈疼痛，嚴重影響產婦術后康復質量及母嬰交流。產婦由于生理及心理情緒的變化，圍產期更易產生焦慮及抑郁等。臨床調查顯示中國產婦剖宮產全麻后抑郁發生率達22%，引起廣泛關注［2-3］。研究顯示，圍產期急性疼痛、產后慢性疼痛及哺乳時間長短是產后抑郁新的影響因素［4-5］。目前臨床多采用多模式鎮痛方案進行剖宮產后術后鎮痛，即聯合使用多種不同的麻醉技術及藥物進行鎮痛，以期起到協同作用［6］。氫嗎啡酮作為產后術后鎮痛的常用藥物，用于產科術后靜脈自控鎮痛（PCIA），鎮痛效果類似于舒芬太尼［6-7］，在發揮鎮痛作用的同時具有典型阿片類作用；N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑是多模式鎮痛藥物的重要組成之一，其經典代表藥物氯胺酮可加強術后鎮痛效果［8］。此外，研究已證實，亞臨床劑量氯胺酮具有快速抗抑郁作用［8］。艾司氯胺酮是其S-對映異構體，對NMDA受體有更強的親和力，鑒于其同時具有鎮痛及抗抑郁作用，因此本研究探討了艾司氯胺酮復合氫嗎啡酮對剖宮產術后鎮痛及產后抑郁的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年5月—7月我院于腰麻下行經腹剖宮產手術的產婦180例，年齡20～35歲，ASAⅠ～Ⅱ級，單胎妊娠，足月分娩，初產婦。排除標準：存在局麻藥物過敏史；對阿片類藥物、氯胺酮成癮；術前合并精神疾病；重度子癇；存在其他使用艾司氯胺酮禁忌。將以上產婦按隨機數字表法分為H組、H+ES組、H+ES0組，各60例。5例患者于產后6周失訪，故共計175例患者納入本研究。H組58例，年齡（27.8 ± 4.3）歲，BMI（27.5 ± 2.9）kg/m2；H+ES組58例，年齡（28.6± 4.1）歲，BMI（28.3±3.1）kg/m2；H+ES0組 59例，年齡（28.1 ± 3.9）歲，BMI（27.9 ± 3.8）kg/m2。三組年齡、BMI比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。本研究經我院倫理委員會批準，所有患者知情同意。

1.2 剖宮產術后鎮痛方法 本實驗為雙盲設計，麻醉醫師、受試者、隨訪人員均不知受試者分組，注射器外形、標簽均相同。術中未見嚴重不良事件發生，實驗對象接受度良好，無剔除病例。產婦術前禁食8 h，禁飲4 h，入手術室后予以心電監護、持續性鼻導管吸氧（2.0～3.0 L/min），開放上肢靜脈通道；隨后取左側臥位，常規消毒、鋪巾，于L3～4間隙進行蛛網膜下腔穿刺，待流出腦脊液后，給予0.5%羅哌卡因（AstraZenca AB公司）15 mg，測麻醉平面滿意后開始手術（維持麻醉平面＜T6）。H+ES0組于胎兒娩出后即刻靜脈輸注艾司氯胺酮，負荷劑量為0.5 mg/kg，濃度為1 mg/mL，10 min輸完；術后PCIA配方為0.2 mg/kg氫嗎啡酮（宜昌人福藥業有限責任公司，規格5 mL：5 mg）+0.5 mg/kg艾司氯胺酮。H+ES組于胎兒娩出后即刻靜脈輸注生理鹽水代替艾司氯胺酮負荷量，PCIA配方與H+ES0組相同。H組處理與H+ES組相同，PCIA配方為0.2 mg/kg氫嗎啡酮。PCIA配方均加入生理鹽水稀釋至100 mL，持續時間均為48 h（若未到48 h鎮痛藥物使用完則續量）。鎮痛泵參數：持續輸注量2 mL/h，單次追加劑量2 mL/次，鎖定時間15 min。其中，H+ES0組于產婦出手術室時，再次評估精神及循環狀態，確保安全后返回病房。

1.3 觀察指標 ①統計手術時間及術中出血量。②術后鎮痛效果評價：采用麥吉爾疼痛問卷簡表（SF-MPQ）［9］，該表格內容由疼痛分級指數（PRI）、視覺模擬評分（VAS）、現時疼痛強度（PPI）構成，評價產婦術后 4 h（T0）、8 h（T1）、12 h（T2）、24 h（T3）、48 h（T4）5個時間點的疼痛情況。PRI判定根據疼痛性質分為感覺項11類（跳痛、刺痛、刀割痛、銳痛、痙攣牽扯痛、絞痛、熱灼痛、持續固定痛、脹痛、觸痛、撕裂痛）和情感項4類（軟弱無力、厭煩、害怕、受罪及折磨人的），每類疼痛程度：無痛計0分、輕度痛計1分、中度痛計2分、重度計3分；PRI得分為各項分數之和。VAS評分：無痛計0分，劇痛計100分。PPI評定分數：無痛計0分、輕度痛（偶爾因疼痛引起煩惱）計1分、中度痛（常引起煩惱，但克制可以忍受）計2分、重度痛（克制只能忍受部分疼痛）計3分、劇烈痛（疼痛較重，常引起呻吟）計4分、難以忍受的痛（呻吟不止，以致想自殺）計5分。③統計氫嗎啡酮消耗量。④抑郁狀況評估：術后3 d、6周采用愛丁堡產后抑郁量表（EPDS）［10］對產婦進行評估。EPDS共10個條目，分別為心境、樂趣、自責、焦慮、恐懼、失眠、應付能力、悲傷、哭泣和自傷。每個條目依據癥狀嚴重程度分為4級，分別賦值0～3分，總分0～30分，總分≥13分為產后抑郁癥。⑤統計PCIA期間發生的不良反應。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0統計軟件。計量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗，組內不同時間點比較采用重復測量方差分析；計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組手術時間及術中出血量比較 三組手術時間、術中出血量比較差異無統計學意義（P均＞0.05），見表1。

表1 三組手術時間及術中出血量（±s）

表1 三組手術時間及術中出血量（±s）

組別H組H+ES組H+ES0組n 58 58 59手術時間（min）59.8±5.9 60.5±6.5 60.1±6.0術中出血量（mL）205.5±5.8 206.1±6.3 205.6±6.4

2.2 三組術后鎮痛效果比較 T0、T1時，H+ES0組VAS評分低于其他兩組（P均＜0.05）；T0時，H+ES0組PPI評分低于其他兩組（P均＜0.05）。T0時，H+ES0組PRI感覺分低于其他兩組（P均＜0.05）。T0～T4時，H+ES0組PRI情感分均低于其他兩組（P均＜0.05）；T0、T1時，H+ES組PRI情感分低于H組（P均＜0.05）。見表2。

表2 三組術后鎮痛評分比較（分，±s）

表2 三組術后鎮痛評分比較（分，±s）

注：與同時點H組比較，a P＜0.05；與同時點H+ES組比較，b P＜0.05。

組別H組T0 T1 T2 T3 T4 H+ES組T0 T1 T2 T3 T4 H+ES0組T0 T1 T2 T3 T4 n 58 58 59 VAS評分5.9±0.6 4.5±0.8 2.8±0.5 2.5±0.2 1.9±0.7 5.5±0.9 4.3±0.9 2.6±0.1 2.4±0.5 1.8±0.6 2.9±0.3ab 2.6±0.4ab 2.5±0.3 2.3±0.2 1.8±0.4 PRI感覺分18.9±2.4 14.5±2.9 12.2±2.3 10.6±1.6 10.5±0.3 18.1±1.1 14.1±1.4 11.9±2.0 10.4±1.9 10.1±1.1 14.5±0.9ab 13.9±2.1 11.7±1.3 9.9±1.8 9.5±1.2 PRI情感分9.6±1.8 7.9±1.2 5.2±1.9 4.1±1.5 3.2±0.6 5.1±1.1a 4.8±1.5a 4.6±1.2 3.9±0.6 2.8±0.8 2.4±0.7ab 2.0±0.9ab 1.8±0.5ab 1.6±0.7ab 1.1±1.0ab PPI評分3.5±1.1 2.5±1.2 2.3±0.7 1.9±0.8 1.3±0.8 3.6±0.9 2.4±0.9 2.2±0.4 1.8±0.9 1.2±0.6 2.2±0.6ab 2.1±0.8 2.2±0.6 1.9±0.7 1.2±0.2

2.3 三組氫嗎啡酮消耗量比較 T0～T4時，H+ES0組氫嗎啡酮消耗量少于其他兩組（P均＜0.05）；T0時，H+ES組氫嗎啡酮消耗量少于H組（P＜0.05）。見表3。

表3 三組氫嗎啡酮消耗量比較（mg/kg，±s）

表3 三組氫嗎啡酮消耗量比較（mg/kg，±s）

注：與同時點H組比較，a P＜0.05；與同時點H+ES組比較，b P＜0.05。

組別H組H+ES組H+ES0組n 58 58 59氫嗎啡酮T0 3.5±0.3 2.2±0.5a 1.2±0.4ab T1 5.5±1.6 5.8±1.5 3.5±0.2ab T2 8.5±0.5 8.9±0.1 5.6±0.3ab T3 11.2±0.2 11.3±0.7 8.5±1.0ab T4 15.9±0.3 16.2±1.5 10.8±0.8ab

2.4 三組EPDS評分比較 術后3 d及6周，H+ES0組EPDS評分低于其他兩組（P均＜0.05），見表4。

表4 三組EPDS評分比較（分，±s）

表4 三組EPDS評分比較（分，±s）

注：與H組比較，a P＜0.05；與H+ES組比較，b P＜0.05。

組別H組H+ES組H+ES0組n 58 58 59 EPDS評分術后3 d 8.5±3.8 8.8±4.1 4.9±2.4ab術后6周5.8±1.2 6.1±0.9 4.1±0.4

2.5 三組不良反應情況比較 各組均未出現嚴重不良反應，H+ES0組頭暈及嗜睡發生率略高于其他兩組，但差異無統計學意義（P均＞0.05）。見表5。

表5 三組不良反應情況比較（例）

3 討論

截至2018年，中國剖宮產率已達36.7%［1］，剖宮產產婦數量眾多，同時剖宮產產婦因多種因素易導致產后抑郁，目前已成為重要的公共衛生問題。剖宮產術后疼痛是產后抑郁的促進因素，目前臨床常采用阿片類藥物進行鎮痛，但由于阿片類藥物存在不良反應，因此探索圍術期最小化使用阿片藥物、提升鎮痛質量、更好地發揮多模式鎮痛的優勢是亟待解決的問題，也是加速康復外科的核心理念之一。

本研究中H+ES0組患者給藥方式為胎兒娩出后即刻靜脈推注艾司氯胺酮0.5 mg/kg，該劑量及給藥方式與促進子宮收縮類藥物（卡貝縮宮素、卡前列素氨丁三醇）合用可引起產婦嚴重的心動過速，但這種心血管興奮作用可被艾司洛爾拮抗，因此將給藥方式改為靜脈連續輸注，以降低對循環的影響。研究顯示，單次亞劑量的氯胺酮不僅顯著減輕術后阿片類藥物需求量及術后疼痛強度，還可誘導快速和持續的抗抑郁作用［11］。本研究結果顯示，術后4 h，H+ES0組VAS評分、PPI評分、PRI感覺分均低于另外兩組，表明產婦術后早期急性疼痛得到顯著緩解，并且H+ES0組患者氫嗎啡酮需求量低于其他兩組。

艾司氯胺酮鎮痛機制較為復雜，其通過選擇性阻滯脊髓網狀結構束的痛覺傳入信號，阻斷疼痛信號向丘腦和皮質區傳遞，從而產生鎮痛作用，也可以直接與中樞及脊髓背角阿片類受體結合發揮鎮痛作用。氫嗎啡酮為阿片類藥物，可使神經末梢釋放乙酰膽堿、去甲腎上腺、多巴胺及P物質等神經遞質減少，從而阻斷神經沖動的傳遞而產生鎮痛等各種效應。中樞敏化可能導致人損傷后疼痛超敏狀態，其由C-纖維疼痛促發，脊髓背角的NMDA受體激活是其中重要的因素，NMDA受體參與了由高閾值初級傳入引起的中樞敏化的誘導和維持［12-13］。研究表明，氯胺酮可以抑制外源性傷害刺激所導致的中樞敏化，減少NMDA受體介導的繼發性疼痛現象［13］。此外，NMDA受體阻斷與阿片類藥物還具有協同作用，可增強阿片類藥物的鎮痛效果，這可能也是H+ES0組氫嗎啡酮消耗量較少的原因之一。艾司氯胺酮的作用機制不是相互排斥的，它可能以互補的方式發揮突觸可塑性的急性變化，導致興奮性突觸的持續強化，而興奮性突觸是抗抑郁行為所必需的［11］。本研究結果顯示，H+ES0組 PRI情感分 T0～T4時低于其他兩組，H+ES組T0、T1時低于H組，表明應用小劑量艾司氯胺酮在一定程度上能緩解產婦術后因疼痛帶來的不良情緒。綜合考慮各組評分，H+ES0組術后鎮痛質量最佳，產婦術后體驗較好。

研究發現，單次靜脈注射亞臨床劑量氯胺酮后即具有抗抑郁作用，72 h達到高峰，并可持續1周［14］。在本研究中，H+ES0組術后3 d EPDS評分低于其他兩組，且H+ES組與H組比較并無統計學差異，表明術中給予0.5 mg/kg艾司氯胺酮可有效改善產婦術后3 d的抑郁情況。這與既往研究［11］結果相符。其抗抑郁作用可能與其多重的藥理作用機制有關，尚無統一定論。目前比較認可的是艾司氯胺酮一方面阻斷了谷氨酸對NMDA受體的作用，另一方面增加了突觸間隙內谷氨酸的含量，導致AMPAR激動增強引起細胞內一系列生物化學反應從而產生抗抑郁作用。AMPAR激動的增強可以促進腦源性神經營養因子的表達上調，參與突觸可塑性、神經元發育及功能的調節，促進蛋白合成和樹突生長［14-15］。此外，艾司氯胺酮抗抑郁機制可能還包括通過多種信號通路介導促進多巴胺神經元結構重塑，調節多巴胺的表達。如NMDA受體2B選擇性突觸外NMDA受體抑制，GABA能中間神經元NMDAR的抑制，外側韁核神經元NMDAR依賴性爆發放電的抑制，以及α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑-丙酸受體激活的作用等。氯胺酮的抗抑郁作用與調節突觸可塑性的下游機制之間的聯系，包括腦源性神經營養因子、真核細胞延伸因子2、雷帕霉素和糖原合成酶激酶3等［11］。

本研究還發現，H+ES0組患者PCIA期間頭暈、嗜睡發生率略高于另外兩組，但差異并無統計學意義。由于患者的不良反應輕微，呈自限性，不需要額外治療。值得關注的是，有研究稱術后持續小劑量泵注艾司氯胺酮并未發現對母乳喂養時間產生影響，有利于術后早期哺乳，促進母嬰關系的發展［16］。因此認為術中給予0.5 mg/kg艾司氯胺酮靜脈連續輸注，術后小劑量PCIA治療安全有效。

綜上所述，艾司氯胺酮復合氫嗎啡酮用于剖宮產術后鎮痛可安全有效緩解早期術后疼痛，顯著降低阿片類藥物用量，對減輕產婦抑郁情緒起一定的積極作用。術后小劑量PCIA持續輸注，可能對患者更為有益，應值得推廣。未來可以進一步探討PCIA的最低抗抑郁劑量，以期為臨床實踐提供新思路。