固守科研初心 聚焦慢性疼痛
——記浙江大學醫(yī)學院研究員李相堯

李 剛

李相堯

疼痛時常會困擾著我們的生活，但長期以來人們對疼痛的認識比較片面，認為疼痛只是疾病的癥狀，熬一熬就好了，沒有必要特別關注和治療。但慢性疼痛會持續(xù)存在，非但沒有“熬好”，反倒日益加重。

2017年9月，《柳葉刀》雜志公布了2016全球疾病負擔研究的很多數(shù)據(jù)，其中最引人關注的要數(shù)不同疾病的折損年數(shù)，也就是傷殘損失壽命年（YLDs）。報告數(shù)據(jù)顯示，導致YLDs最高的10大病因為：腰痛、偏頭痛、年齡相關和其他原因?qū)е碌穆犃p失、缺鐵性貧血、重度抑郁癥、頸痛、其他肌肉骨骼疾病、糖尿病、焦慮癥、跌倒。在中國，導致YLDs最高的Top10原因為：頸痛、腰痛、年齡相關和其他原因?qū)е碌穆犃p失、重度抑郁癥、偏頭痛、糖尿病、缺血性卒中、其他肌肉骨骼疾病、精神分裂癥、骨關節(jié)炎。無論在國際還是國內(nèi)，疼痛的排名還是占比，這些數(shù)據(jù)都提醒我們慢性疼痛對于身體的危害不容小覷。

對于慢性疼痛這一與我們大多數(shù)人糾葛頗深但又被大家所忽視的疾病，浙江大學研究員李相堯?qū)⒆约旱闹饕芯糠较蚓劢褂诖耍瑸槟芙o更多的人造福，努力求索、孜孜不倦。

轉(zhuǎn)變——與慢性痛領域研究結緣

談起與慢性痛領域研究結緣，李相堯表示實屬機緣巧合，博士期間他就讀于華東師范大學生命科學學院，主要從事聽覺系統(tǒng)的研究工作。聽覺系統(tǒng)是聽力感覺的知覺系統(tǒng)，它主要由植物神經(jīng)和交感神經(jīng)支配。我們接受到的外界刺激，聽覺系統(tǒng)就占有很大的一部分。聽覺系統(tǒng)受損很容易引起耳聾等一系列疾病，多年來從事這一領域的研究工作，李相堯打下了堅實的基礎。

2007年博士畢業(yè)后，為了能在科研領域有更加長足的發(fā)展并拓寬自己的國際化研究視野，李相堯前往多倫多大學從事博士后研究工作。在那里，他師從卓敏教授，第一次接觸到了慢性疼痛領域的研究工作。

慢性疼痛患者群體龐大，尤以中老年人居多，原來的生活條件差，勞動強度也很大，很多人都患有腰椎間盤突出、頸椎病等，這些都屬于慢性疼痛的范圍，并且難以治療，很多病人要忍受10年、20年的痛苦煎熬。在現(xiàn)代社會，因為生活節(jié)奏的改變、生活壓力的加大，慢性疼痛疾病也在時刻困擾著人們的生活，甚至威脅著人類的生命。在這一現(xiàn)狀之下，李相堯毅然決然轉(zhuǎn)變研究方向，投入到慢性疼痛的神經(jīng)環(huán)路基礎研究中。

一切從零開始，這意味著李相堯必須要比他人付出更多的努力。在國外4年的研究生活，他幾乎每天都是三點一線專注于科學研究中。雖然辛苦，但李相堯甘之如飴。哪一個渴望有所成就的科研人不是如此呢？功夫不負有心人，專注的科研態(tài)度，不斷開拓的科研精神使他摘取了豐碩的科研果實。在卓敏教授的引導下，他與團隊成員一起第一次研究了PKMζ與慢性疼痛維持的關系，根據(jù)實驗結果所撰寫的文章在Science上發(fā)表，被評為痛覺研究領域必讀的文章之一。除此之外，實驗結果還被Nature評為神經(jīng)科學的亮點。

選擇——初衷不變，科研報國

“我們都是土生土長的中國人，理應用自己所學的科學技術來報效祖國。”李相堯說。2012年3月，學有所成的李相堯以研究員身份到西安交通大學前沿科學技術研究院開展工作，在這之后，他又入選了浙江大學“百人計劃”，浙江省“人才引進計劃”學者，來到浙江大學醫(yī)學院開展慢性疼痛研究。目前，作為國家重點基礎研究發(fā)展計劃（原“973”計劃）青年科學家專題“外周神經(jīng)損傷引起中樞可塑性改變的能量代謝機制”的首席科學家，李相堯還在引領著團隊在這一項目研究中持續(xù)探索、開拓。

神經(jīng)損傷引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)重塑會導致神經(jīng)病理性痛，對人類的日常生活影響較大，而且難以治療。統(tǒng)計顯示我國大約有3000多萬人患神經(jīng)病理性痛。隨著我國步入老齡化社會，在未來一段時間內(nèi)，神經(jīng)病理性痛的患者可能更多。但是目前，對神經(jīng)病理性痛的治療在全球范圍內(nèi)存在著問題，普遍表現(xiàn)為目前的治療方法只能使大約30%～40%的病人的疼痛得到大約40%～50%的緩解。而由于文化及經(jīng)濟的原因，國內(nèi)大約有80%的病人的慢性疼痛沒有得到充分的治療。因此，在神經(jīng)病理性痛治療方面我國還面臨著巨大的壓力。在這一項目中，李相堯團隊將結合分子生物學方法，在行為學水平上研究能量代謝改變對外周神經(jīng)損傷引起神經(jīng)病理性痛行為學表征的意義，并研究cAMP信號通路在神經(jīng)病理性痛狀態(tài)下對能量代謝的調(diào)節(jié)作用，在此基礎上，結合化學生物學實驗方法，合成具有潛在鎮(zhèn)痛作用的小分子，從而探索損傷導致的痛覺異常的有效干預策略。

除此之外，基于臨床上對于慢性疼痛的治療效果欠佳的現(xiàn)狀，李相堯也領導團隊開展了科研探究。現(xiàn)如今，市場上有一些治療慢性疼痛的特效藥，對于不同的病人的療效也不盡相同。對此，李相堯團隊推測：不同時期的慢性疼痛病人，可能疼痛的發(fā)生機制也是不同的。藥物可能是建立在某一個疼痛階段的機制，而病人往往是在發(fā)現(xiàn)疼痛不會消失的情況下才會去看醫(yī)生，這個時候的疼痛的機制已經(jīng)跟之前有了很大的不同，因此藥物對其的作用可能微乎其微。其次，在疼痛的基礎研究過程中，都是用小白鼠來作為實驗對象，只有受到刺激后小老鼠有反應，科學家才能讀出小老鼠的疼痛。而人是很聰明的，當疼痛作用在人的身上時，人們就會對這個東西產(chǎn)生抵觸，因而不去接觸它。所以，小白鼠的疼痛稱為誘發(fā)性疼痛，而人所受的疼痛是自發(fā)性疼痛。

到底誘發(fā)性疼痛和自發(fā)性疼痛的機制是否相同呢？李相堯領導團隊通過實驗證明，在建立神經(jīng)損傷模型之后，小老鼠的誘發(fā)性疼痛持續(xù)了很長時間，而對其注入自發(fā)性痛的藥物之后，發(fā)現(xiàn)只有一段時間是有用的，那就說明它的疼痛機制是變化的，而對相關藥物進行檢測之后也發(fā)現(xiàn)藥物的表達水平也是變化的。因此，今后在做疼痛研究的時候，研究某一個靶點要去研究多個時間點的變化，對一個病人來說，就要研究其是早期還是晚期，疼痛的不同時期的用藥，效果也是不同的，這一發(fā)現(xiàn)對于慢性疼痛的基礎研究起到了重要的指導作用。

神經(jīng)病理性疼痛，是由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷及疾病引起的一系列疼痛的總稱，有報道稱興奮性突觸傳遞的增加可通過軀體感覺途徑如脊髓、前扣帶皮層引起外周痛覺超敏。

2020年11月10日，李相堯團隊與浙江大學腦科學與腦醫(yī)學學院羅建紅及上海交通大學醫(yī)學院解剖學與生理學系徐天樂教授團隊合作在Cell Reports雜志發(fā)表題為“增強非凋亡Caspase 3恢復扣帶回興奮性突觸長時程抑制減輕外周疼痛過敏”（Restoration of Cingulate Long-Term Depression by Enhancing Non-apoptotic Caspase 3 Alleviates Peripheral Pain Hypersensitivity）的最新研究論著，揭示了Casp3通過與AMPA受體亞基的相互作用參與了前扣帶回皮層LTD，闡明了Casp3分子的非凋亡功能與前扣帶回皮層LTD以及神經(jīng)病理性疼痛之間的作用機制，為神經(jīng)性疼痛的治療做出了科研貢獻。

育人——科研傳承，不忘初心

薪火相傳，不忘初心。如何培養(yǎng)更多優(yōu)秀的新時代科研人，為祖國未來的科研事業(yè)發(fā)展獻力，李相堯從未忘記自己肩負的職責。在培養(yǎng)新時期科研學子的道路上，他也始終有著自己的科研準則與引導方式。

在他看來，對于科研的熱情源自于內(nèi)心深處的熱愛。他希望學生明白，未來是掌握在自己手中的，科學研究不是謀取學位的工具，而是認準自己真正感興趣的方向，腳踏實地的付出。日常研究中他以身作則，高標準嚴要求，帶領學生做好本職工作，為更精確的科研數(shù)據(jù)努力。至于加班與否，李相堯從來都是嚴以律己、寬以待人，不會逼迫學生。想要獲得怎樣的成績本質(zhì)上取決于學生自己，李相堯希望他們自己去衡量選擇。

作為一個科研人，李相堯的業(yè)余生活可以說是單調(diào)的，尤其是帶領團隊在慢性疼痛領域跋涉，肩上的重擔讓他更不敢輕易放松。他坦言科研路漫漫，想要做好，談何容易？唯有保持創(chuàng)新意識和對科研的熱情，在萬千競爭中持之以恒地付出。他更要將慢性疼痛研究視為自己的責任，為減輕更多慢性疼痛患者的痛苦而堅定前行。