呼吸功能鍛煉聯合異丙托溴銨對COPD-OSAHS重疊綜合征患者的應用效果

陳月華 程利 張祥斌

福建醫科大學附屬南平第一醫院呼吸內科 353000

COPD 與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS）都是臨床上常見的呼吸系統疾病,前者是以不完全可逆的氣流受限為特征,主要表現為慢性咳嗽、咳痰與呼吸困難；后者則以睡眠期間反復發作的呼吸暫停為特征,導致睡眠結構紊亂,可伴有低氧血癥或高碳酸血癥。Flenlay于20 世紀80年代首次提出COPD-OSAHS重疊綜合征的概念。指COPD 與OSAHS 同時存在的病征[1]。兩者分別引起上、下呼吸道的阻塞,合并時危害性更大,可因嚴重缺血、缺氧導致重要臟器功能的損害,增加了心腦血管意外、肺動脈高壓、高血壓等并發癥的發生風險,甚至可引起猝死,故COPD-OSAHS重疊綜合征的診斷治療一直是臨床關注的焦點[2-5]。呼吸功能鍛煉是慢性呼吸系統疾病的基礎治療方法,其旨在通過調節和訓練呼吸運動來改善肺功能,緩解呼吸不暢狀況。異丙托溴銨是一種非選擇性的M 受體拮抗劑,也是臨床上常用的抗膽堿能藥物,具有起效快、效果強的優點,在1 h左右即能迅速松弛支氣管平滑肌,起到快速擴張支氣管的作用,同時能促進支氣管黏膜的纖毛運動,利于痰液排出,是COPD 患者的常用治療藥物,但在OSAHS方面的研究較少。對此,本研究前瞻性選取66例COPD-OSAHS重疊綜合征患者作為研究對象,隨機分為2組,旨在探討呼吸功能鍛煉聯合異丙托溴銨對患者的療效與安全性,為臨床應用提供參考依據,現將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性研究。選取2017年6月至2019年3月期間福建醫科大學附屬南平第一醫院收治的COPD-OSAHS重疊綜合征患者66例,男45例,女21 例,年齡 （67.62±7.03）歲,年齡范圍為46～79歲。納入標準：（1）符合 《慢性阻塞性肺疾病2017 指南更新要點解讀》[6]中COPD的診斷標準,且處于穩定期；（2）符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南 （2012年修訂版）》[7]中OSAHS的診斷標準；（3）未采用機械通氣治療； （4）既往3個月內未服用過糖皮質激素；（5）神志清晰,能配合完成治療和隨訪。排除標準：（1）合并哮喘、肺結核、重度肺炎、肺癌等其他呼吸系統疾??；（2）合并肝、心、腎等臟器的嚴重疾病或功能不全； （3）孕婦或哺乳期婦女；（4）對異丙托溴銨過敏或過敏體質者。全部患者根據隨機數字表被分為觀察組和對照組,每組33例。2組患者的性別、年齡、體質量指數、病程等基線資料比較,差異均無統計學意義 （P值均＞0.05）,具有可比性,見表1。本研究全部患者均知情同意并簽署知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

表1 2組患者術前基線資料比較

1.2 治療方法 全部患者入院后均給予常規治療,包括戒煙、戒酒、低流量吸氧、飲食控制、減肥、抗炎等治療,必要時吸入糖皮質激素,避免使用祛痰、鎮咳及免疫調節藥,對照組在常規治療基礎上給予異丙托溴銨氣霧劑 （國藥準字H11022421,北京海德潤醫藥集團有限公司）,2 噴/次 （共40μg）,3次/d,共持續12 周。觀察組在對照組基礎之上定期進行呼吸功能鍛煉,包括：（1）腹式呼吸：全身放松后將雙手分別放在前胸部與上腹部,鼻吸氣時緩慢隆起腹部,讓膈肌下降,呼氣時使腹部徐徐下沉,盡量保持胸部靜止,每次腹式呼吸練習持續15 min左右,2次/d。 （2）縮唇呼吸：全身放松進行緩慢呼吸,鼻吸氣時緊閉雙唇,吸氣停止2 s后再徐徐通過嘴呼出氣體,注意將嘴唇縮成口哨狀或魚嘴狀,同時收縮腹部。吸呼比為1∶2或1∶3,每次持續15 min左右,3次/d。 （3）全身性呼吸操：首先進行平靜呼吸,立位吸氣、前傾呼氣→單舉上臂進行吸氣、雙手壓腹進行呼氣→平舉上肢進行吸氣、雙臂下垂進行呼氣→平伸上肢吸氣、雙手壓腹進行呼氣→抱頭進行吸氣、轉體進行呼氣→立位上舉上肢進行吸氣、蹲位進行呼氣,最后進行平靜呼吸,上述步驟反復進行訓練,每次持續10 min左右,2次/d。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床癥狀體征 在干預前、干預后12周參考COPD 臨床癥狀體征評分的標準進行全部患者的臨床癥狀體征評分測試,包括咳嗽咳痰、喘息、晨起頭痛、哮鳴音、鼾聲、夜間憋醒等6個項目,每個項目采用0～3 分的4 級評分法,0 分代表“無”,1分代表 “輕度”,2分代表 “中度”,3 分代表“重度”,總分范圍為0～18分,總分越高提示臨床癥狀體征越嚴重。

1.3.2 呼吸功能 在干預前、干預后12周來我院呼吸科采用同一臺肺功能測試儀（購自德國格萊特肺功能有限公司,型號：250623-01241）進行肺功能檢查,記錄第1 秒用力呼氣容積 （forced expiratory volume in the first second,FEV1）、FEV1/FVC,并采血進行血氣分析,記錄其PaO2與PaCO2,以此綜合評價患者的呼吸功能狀況。

1.3.3 病情控制狀況 在干預前、干預后12周采用COPD 評估測試 （COPD assessment test,CAT）問卷來評估COPD 的病情控制情況,該問卷包括6項主觀指標與2項耐受力指標,共8個指標,每項評分為0～5 分,總分范圍為0～40 分,總分越高表示病情控制情況越差[8]。并采用Epworth 嗜睡量表 （Epworth Sleeping Scale,ESS）來評估白天瞌睡狀況,該量表是讓患者評估自己白天在8個場景下打瞌睡的狀況,每個場景評分為0～3分,0分代表 “從不打瞌睡”,1分代表“輕度可能打瞌睡”,2分代表 “中度可能打瞌睡”,3分代表“很可能打瞌睡”,總分范圍為0～24分,總分越高表示OSAHS的病情控制情況越差[9]。

1.3.4 安全性 記錄全部患者治療期間的不良反應,包括有無頭痛、口干、排尿困難、心悸、肝腎功能損傷等。

1.4 統計學分析 所有資料均采用SPSS 23.0統計學軟件進行統計分析,計量資料以±s表示,2組間比較采用獨立樣本的t檢驗。計數資料以例（%）表示,2組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床癥狀體征評分比較 2組患者干預前的臨床癥狀體征評分比較,差異均無統計學意義（P值均＞0.05）,具有可比性。2組干預后的臨床癥狀體征評分均顯著低于干預前 （P值均＜0.05）。觀察組干預后的臨床癥狀體征評分低于對照組（P值均＜0.05）。見表2。

表2 2組患者臨床癥狀體征評分比較 （分,±s）

表2 2組患者臨床癥狀體征評分比較 （分,±s）

注：與組內干預前相比,a P ＜0.05

組別例數臨床癥狀體征評分干預前干預后觀察組33 10.55±2.26 5.50±2.55a對照組33 10.16±2.85 6.88±2.25a t值0.616 2.331 P 值0.540 0.023

2.2 2組患者干預前后的呼吸功能比較 2組患者干預前的FEV1、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2比較,差異均無統計學意義 （P值均＞0.05）,具有可比性。2組干預后的FEV1、FEV1/FVC、PaO2均顯著高于干預前,PaCO2顯著低于干預前 （P值均＜0.05）。組間比較,觀察組干預后的FEV1、FEV1/FVC、PaO2均顯著高于對照組,PaCO2顯著低于同期對照組（P值均＜0.05）。見表3。

表3 2組患者肺功能與血氣分析比較 （±s）

表3 2組患者肺功能與血氣分析比較 （±s）

注：1 mm Hg＝0.133 k Pa；FEV 1 為第1秒用力呼氣容積；與組內干預前相比,a P ＜0.05

組別例數FEV1 （L）FEV1/FVC （%）PaO2 （mm Hg）PaCO2 （mm Hg）干預前干預后干預前干預后干預前干預后干預前干預后觀察組33 0.56±0.15 0.73±0.11b 49.93±5.55 58.09±5.33b 64.60±3.89 73.99±5.16b 50.06±5.53 43.06±4.60b對照組33 0.59±0.13 0.65±0.16a 51.69±6.36 55.16±5.19b 65.52±4.33 71.01±5.03b 48.96±5.15 45.69±5.03a t值0.868 2.367 1.198 2.262 0.908 2.376 0.836 2.217 P 值0.389 0.021 0.235 0.027 0.367 0.021 0.406 0.030

2.3 2組患者病情控制狀況比較 2組患者干預前的CAT 問卷與ESS量表總分比較,差異均無統計學意義（P值均＞0.05）,具有可比性。2組干預后的CAT 問卷與ESS量表總分均顯著低于干預前（P值均＜0.05）。觀察組干預后的CAT 問卷與ESS 量表總分均顯著低于對照組 （P值均＜0.05）。見表4。

表4 2組患者CAT 問卷與ESS量表總分比較 （分,±s）

表4 2組患者CAT 問卷與ESS量表總分比較 （分,±s）

注：CAT 為COPD評估測試；ESS為Epworth嗜睡量表；與組內干預前比較,a P ＜0.05

組別例數CAT 問卷ESS量表干預前干預后干預前干預后觀察組33 31.06±4.66 7.59±2.25a 17.29±3.99 5.03±1.80a對照組33 30.06±4.33 9.68±3.56a 16.69±5.03 6.18±2.25a t值0.903 2.851 0.537 2.293 P 值0.370 0.006 0.593 0.025

2.4 2組患者安全性比較 全部患者均未出現肝腎功能損傷、尿潴留等嚴重并發癥,2 組患者頭痛、口干、鼻黏膜干燥等發生率比較,差異均無統計學意義（P值均＞0.05）。見表5。

表5 2組患者不良反應發生率比較 [例 （%）]

3 討論

隨著現代化工業水平的快速發展,環境污染現象逐漸加重,再加上飲食結構不合理、肥胖率升高、吸煙人數增多等多種因素,COPD-OSAHS重疊綜合征近年來的發病率呈上升趨勢,目前認為COPD-OSAHS重疊綜合征的臨床特征與單純這兩種疾病有較大不同,低氧血癥和高碳酸血癥現象更加嚴重,而嚴重的缺氧會引起肺部與外周小動脈持續痙攣,同時損害肺部血管的內皮功能,促進血管重塑,導致肺動脈高壓和肺源性心臟病,故COPD-OSAHS重疊綜合征患者發生肺源性心臟病的風險更高,也更容易合并高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病與腦血管疾病[10]。因此,改善COPD-OSAHS重疊綜合征患者的呼吸功能是延緩疾病進展的關鍵所在[11-12]。

呼吸道內存在M1、M2、M3 三種毒堿受體,這些受體活性增強后能收縮支氣管平滑肌,促使黏液腺的分泌,有增加呼吸道疾病患者氣流阻塞的風險,而抗膽堿藥能阻礙呼吸道平滑肌與肥大細胞上的M2、M3受體與乙酰膽堿的結合,從而導致呼吸道平滑肌的松弛,以及肥大細胞分泌炎癥因子,從而緩解支氣管痙攣,減少黏液分泌,同時有一定的抗炎效果,是COPD、哮喘等疾病的一線治療藥物[13-14],其中臨床應用較多的抗膽堿藥是噻托溴銨和異丙托溴銨[15]。既往有多個研究分析了噻托溴銨對COPD-OSAHS 重疊綜合征的應用效果,結果表明其能顯著改善患者的低氧血癥、二氧化碳潴留、高碳酸血癥及肺功能,且聯合經鼻/面罩雙水平正壓通氣的效果優于單一治療者,更能改善患者的生存質量[15-16]。秦碧媛等[17]通過觀察異丙托溴銨治療COPD-哮喘重疊綜合征的試驗中取得了良好的療效,且發現異丙托溴銨還具有降低患者痰液血管內皮生長因子、IL-13等炎癥因子水平,達到改善患者肺通氣功能效果,證實其異丙托溴銨對OSAHS方面具有確切的療效。異丙托溴銨是臨床上最常用的短效抗膽堿能藥物,能非選擇性地抑制M 受體,其對COPD 的療效優于吸入β2受體激動劑和口服茶堿,促進支氣管擴張作用較強,從而改善基礎的肺功能,并且異丙托溴銨基本不穿過細胞膜,難以穿透血腦屏障,故全身不良反應發生的可能性較小,安全性較高。賀榮芳[18]和孫翔等[19]認為長期應用異丙托溴銨能改善COPD 患者的基礎肺功能,提高生存質量,具有廣泛的應用價值。呼吸功能鍛煉屬于肺康復的重要手段,其主要是通過有效的呼吸來增強呼吸肌,尤其是膈肌的力量和耐力,增加肺活量和攝氧量,以此提高活動能力、預防呼吸肌疲勞,減輕呼吸困難,且能影響神經、消化、循環等多個系統的功能,改善整體健康狀況。國外有研究表明3～6個月的結構性呼吸功能鍛煉能在一定程度上改善OSAHS患者的睡眠呼吸暫停低通氣指數善,其并不依賴于體質指數的下降以及機體功能和生活質量的改變[14]。

本研究屬于前瞻性、隨機、對照臨床試驗,選取COPD-OSAHS重疊綜合征66例,對照組在此基礎上聯用異丙托溴銨,試驗組在對照組基礎上給予規律的呼吸功能鍛煉,結果表明全部患者干預12周后的臨床癥狀評分明顯降低,血氣分析與肺功能得到顯著改善,病情嚴重程度明顯降低,且觀察組的上述效果均優于對照組,提示呼吸功能鍛煉聯合應用異丙托溴銨對COPD-OSAHS 重疊綜合征的治療效果優于單純呼吸功能鍛煉。安全性方面,全部患者均未出現肝腎功能損傷、尿潴留等嚴重并發癥,2組患者頭痛、口干、鼻黏膜干燥等發生率比較差異無統計學意義,且這些并發癥經過對癥處理后均好轉或痊愈,未影響治療進程。本研究的不足之處在于本研究為單中心、非盲、例數較少,可能會對結果造成一定的偏倚,后期我們將會進一步擴大樣本量,進行多中心的研究。

綜上所述,呼吸功能鍛煉聯合應用異丙托溴銨能顯著改善COPD-OSAHS 重疊綜合征患者的臨床癥狀體征,促進呼吸功能的康復,降低病情嚴重程度,安全可靠,值得臨床推廣應用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突