補陽還五湯對亞砷酸治療急性早幼粒細胞白血病患者的心臟保護作用

李明， 王樹慶， 王曉寶

（1.濰坊醫學院，山東濰坊 261042；2.濰坊醫學院附屬醫院，山東濰坊 261031）

急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一組起源于造血干/祖細胞的造血系統惡性腫瘤，屬于骨髓內積聚有大量異常早幼粒細胞且有嚴重出血傾向的白血病類型。研究表明，其中約95%以上的患者存在染色體異位[1]。APL具有起病急，發展快，病情險，易復發及預后差等特點。隨著張亭棟教授發現亞砷酸對APL有較好療效[2]，亞砷酸開始在臨床中廣泛使用并取得了良好的治療效果，但其引發的心臟毒性越來越受到關注。本院早在20年前就開始用補陽還五湯治療亞砷酸化療引起的心臟毒性，取得了較好的療效。本研究基于臨床研究數據，進一步客觀評價補陽還五湯對亞砷酸治療APL的心臟保護作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組收集2018年9月至2020年6月在濰坊醫學院附屬醫院就診的使用亞砷酸過程中引起的心臟毒性表現的APL患者，共62例。按患者入組順序編號，通過隨機數字表將患者隨機分為治療組與對照組，每組各31例。本研究符合醫學倫理學要求并通過濰坊醫學院附屬醫院倫理委員會的審核批準。

1.2 診斷標準西醫診斷標準：APL的診斷標準參照《中國急性早幼粒細胞白血病診療指南（2018年版）》[3]。心臟毒性的診斷標準參照蒽環類化療藥物治療后出現的心肌損害[4]，即在排除其他引起心臟損害的原因（如病毒性心肌炎、感染中毒性心肌病等疾病）的前提下，化療前無心臟癥狀、心電圖（ECG）及心肌酶正常，化療過程中或化療后出現以下1項或以上異常改變：心臟癥狀（包括胸悶、心悸、胸痛等）、ECG異常（竇性心動過速、早搏、ST-T段改變、QRS波低電壓、Q-T間期延長等）及心肌酶異常。中醫診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]對主要癥候群進行量化評分。

1.3 納入標準①符合上述APL診斷標準；②年齡18～65周歲；③理化檢查明確具有亞砷酸導致的心臟毒性損害；④預計生存期＞3個月；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①合并有心腦血管、肝、腎疾病及糖尿病等原發性疾病的患者；②過敏體質及對本試驗藥物或對照藥物過敏的患者；③正在參與其他臨床藥物試驗的患者；④伴有精神性疾病和不愿意配合治療的患者。

1.5 治療方法2組患者在確診心肌損害后均停用亞砷酸。對照組給予西醫常規治療，包括：①將注射用維生素C（生產企業：山西普德藥業股份有限公司；批準文號：國藥準字H20043273）3 g加入5%葡萄糖液100 mL中靜脈滴注，每天1次；②口服輔酶Q10（生產廠家：北京世紀中康醫藥科技有限公司；批準文號：國食健字G20130498）10 mg，每天3次。治療組在西醫常規治療的基礎上給予補陽還五湯中藥配方顆粒治療。方藥組成：生黃芪60 g、當歸6 g、赤芍5 g、地龍3 g、川芎3 g、紅花3 g、桃仁3 g。中藥配方顆粒由廣東一方制藥有限公司生產。每天1劑，溫開水沖服，1周為1個療程，共治療2個療程。

1.6 觀察指標①中醫證候評分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]，采用中醫證候量化評分表，對心悸、氣短、疲倦乏力、胸悶（痛）、水腫、氣喘等證候，按無、輕、中、重4級，分別給予計0、2、4、6分，計算中醫證候積分，然后根據治療前后中醫證候積分的變化情況評價2組患者化療后所致心肌損害的改善療效。②觀察2組患者治療前后的心電圖異常情況，計算2組患者心電圖異常改變的治愈率；③觀察2組患者治療前后心肌肌鈣蛋白I變化值情況。

1.7 療效評價標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]。顯效：自覺癥狀基本或完全消失，治療后證候積分為0或減少≥70%；治療后心電圖恢復正常。有效：治療后證候積分減少≥30%；心電圖Q-T間期縮短，T波改變好轉，QRS波群低電壓改善，期前收縮減少，心動過速減慢但未恢復正常。無效：治療后證候積分減少不足30%；異常心電圖無改善。總有效率＝（顯效例數＋有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法應用SPSS 25.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。所有檢驗均為雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.12組患者脫落情況及基線資料比較研究過程中，2組患者均無脫落病例，均能完成全部療程的治療。治療組31例患者中，男18例，女13例；年齡20～56歲，平均年齡44.5歲。對照組31例患者中，男15例，女16例；年齡18～65歲，平均年齡50.5歲。2組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.22組患者化療后所致心肌損害的改善療效比較表1結果顯示：在改善化療后所致心肌損害方面，治療組的顯效率和總有效率分別為83.9%（26/31）和100.0%（31/31），對照組分別為54.8%（17/31）和96.8%（30/31）；2組總有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但治療組的顯效率明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），表明治療組對化療后所致心肌損害的改善療效優于對照組。

表1 2組急性早幼粒細胞白血病（APL）患者化療后所致心肌損害的改善療效比較Table 1 Comparison of efficacy for the improvement of myocardialdamage caused by the chemotherapy in the two groups of APL patients [例（%）]

2.32組患者心電圖異常改變的治愈率比較對照組有心電圖改變12例，其中Q-T間期延長6例、竇性心動過速2例、ST-T段改變3例、竇性心動過緩1例；治療后有2例QT間期延長未治愈，其余均治愈，治愈率為83.3%（10/12）。治療組有心電圖改變11例，其中Q-T間期延長7例、期前收縮1例、ST-T段改變2例、傳導阻滯1例；治療后均治愈，治愈率為100.0%（11/11）。2組患者心電圖異常改變的治愈率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.42組患者的心肌肌鈣蛋白I變化值比較表2結果顯示：治療后，治療組患者的心肌肌鈣蛋白I變化值明顯高于對照組，組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組急性早幼粒細胞白血病（APL）患者心肌肌鈣蛋白I變化值比較Table 2 Comparison of the pre-and post-treatment difference of cardiac troponin I value in the two groups of APL patients （±s）

表2 2組急性早幼粒細胞白血病（APL）患者心肌肌鈣蛋白I變化值比較Table 2 Comparison of the pre-and post-treatment difference of cardiac troponin I value in the two groups of APL patients （±s）

①P＜0.05，與對照組比較

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3 討論

早在2000多年前，我國便開始運用“以毒攻毒”的理念治療包括癌癥、梅毒和瘧疾在內的多種惡性疾病[6]。《素問·五常政大論》中曰：“大毒治病，十去其六”，此為后世醫家以毒攻毒理論的根源。急性早幼粒細胞白血病（APL）多起病急，發展快，初期表現為壯熱、出血或紫癜等，屬中醫學“虛勞”“血證”“惡核”“內傷發熱”“急勞”等范疇。目前多數醫家[7-9]認為，APL以正虛為本、毒盛為標，為本虛標實之證，而早期以毒盛實證為主，體現了“邪氣盛則實”的本質特點，因此，臨床常采用以毒攻毒方法治療APL。亞砷酸作為治療APL的一種特效毒藥，在臨床應用中取得了顯著的療效[10]。

然而，由于亞砷酸嚴重的心臟毒性，其臨床應用常受到限制[11]。早期的心肌損害是可逆的[12]，可以進行中西醫結合防治，張玥和姜影等[13-14]的研究均證實了補陽還五湯對心臟具有保護作用。現代藥理研究[15]則表明，補陽還五湯有抗血栓、改善血液流變、抗血管損傷的作用，能夠治療心力衰竭，顯著增強心肌收縮力。

本研究結果顯示，在改善化療后所致心肌損害方面，治療組的顯效率和總有效率分別為83.9%（26/31）和100.0%（31/31），對照組分別為54.8%（17/31）和96.8%（30/31）；2組總有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但治療組的顯效率明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），表明治療組對化療后所致心肌損害的改善療效優于對照組。

心肌肌鈣蛋白為心臟細胞內獨有的蛋白質，對亞砷酸治療APL引發心肌損害敏感，可為監測亞砷酸對心肌損害嚴重程度和心肌保護的干預提供參考。本研究通過監測心肌肌鈣蛋白，表明補陽還五湯對亞砷酸引起的心臟毒性具有較好的保護作用。

由于本研究的樣本量較少，未能體現出心電圖異常治愈率方面的差異，故在今后的臨床研究中，應擴大樣本含量，以客觀評價其對心電圖異常治愈率方面的作用。

綜上所述，應用亞砷酸治療的APL患者的心肌損傷是可逆的，而補陽還五湯對其引起的心肌損傷具有較好的治療作用，值得臨床推廣應用。