尿毒康合劑聯(lián)合非布司他治療濕熱瘀阻型痛風性腎病療效評價

郭文燕， 李燕林

（廣州中醫(yī)藥大學附屬中山市中醫(yī)院，廣東中山 528400）

隨著我國人民生活水平的提高和飲食結(jié)構的改變，痛風已逐漸成為我國的常見病種，而痛風性腎病作為該病所引起的不良后果之一，其發(fā)病率也逐年增加。痛風性腎病又稱為尿酸性腎病，是一種由于血液中尿酸鹽生成過多或排泄障礙而出現(xiàn)濃度過于飽和，致使腎臟中尿酸鹽結(jié)晶沉積，導致腎小管上皮細胞壞死、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化，進而腎單位毀損而引起的病變[1]。目前，該病的首要治療方法是抑制尿酸過多生成或促進尿酸排泄，適當堿化尿液，避免應用及攝入引起升高尿酸的藥物及高嘌呤食物，從而控制高尿酸血癥[2]。臨床上西醫(yī)治療多使用非布司他作為主要治療藥物，有研究表明，非布司他可降低腎小球尿酸負荷，并能顯著改善患者肌酐清除率[3]。既往研究[4]表明，我國傳統(tǒng)醫(yī)藥在治療痛風性腎病中有其獨特優(yōu)勢，能有效增強痛風性腎病的治療作用，延緩疾病的進展過程，使受損的臟器得到恢復。本研究將2018年9月至2019年5月在中山市中醫(yī)院就診并確診為濕熱瘀阻型痛風性腎病的72例患者隨機分為試驗組和對照組，分別采取本院制劑尿毒康合劑聯(lián)合非布司他治療和單純非布司他治療，通過觀察患者的腎小球濾過率（eGFR）、血尿酸（SUA）、尿β2微球蛋白（Uβ2-MG）等腎功能指標及臨床癥狀的改善情況，客觀評估尿毒康合劑聯(lián)合非布司他治療濕熱瘀阻型痛風性腎病的療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2018年9月至2019年5月在中山市中醫(yī)院腎內(nèi)科就診并確診為濕熱瘀阻型痛風性腎病的患者，共72例。根據(jù)治療方案的不同，采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為試驗組和對照組，每組各36例。

1.2 診斷標準西醫(yī)診斷標準：參照2017版《中國腎臟疾病高尿酸診治實踐指南》[2]及《2016中國痛風診療指南》[5]。中醫(yī)辨證標準：參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[6]，中醫(yī)證型為濕熱瘀阻證，患者表現(xiàn)為口干，關節(jié)漫腫酸痛，舌紅有瘀斑，苔黃膩，脈滑等。

1.3 納入標準①符合上述痛風性腎病診斷標準；②中醫(yī)證型為濕熱瘀阻證；③對本研究所使用的中藥制劑及非布司他片無過敏情況；④停用其他中藥方劑，維持基礎治療方案穩(wěn)定4周或以上；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書，同時能堅持規(guī)律服藥的患者。

1.4 排除標準①不符合納入標準的患者；②其他系統(tǒng)疾病所引起的痛風性腎病患者；③合并有其他系統(tǒng)嚴重基礎疾病的患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤精神異常，不能配合治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予非布司他片治療。用法：非布司他片（商品名：優(yōu)立通；生產(chǎn)產(chǎn)家：江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H20130058；規(guī)格：40 mg/片），口服，每次40 mg，每天1次。

1.5.2 試驗組 給予尿毒康合劑聯(lián)合非布司他片治療。①非布司他片的用法用量與對照組相同。②尿毒康合劑（中山市中醫(yī)院院內(nèi)制劑，主要成分為大黃、地榆、白術、黃芪、紅花、丹參等；批準文號：粵藥制字Z20070605；規(guī)格：100 mL/瓶），口服，每次33 mL，每天3次。

1.5.3 療程及注意事項 2組患者治療周期均為12周，完成足夠療程后評價療效。注意事項：患者入組后均接受健康宣教，要求保持低嘌呤的飲食習慣，適當運動，盡量提高每日攝入水量以促進尿酸排泄，遠離刺激性飲品，同時避免飲酒、吸煙等不良習慣。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫(yī)證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]，對患者關節(jié)紅腫熱痛、口干、口中黏膩、脘悶腹?jié)M、肢體困重、肌膚甲錯、尿黃臭、大便黏滯等證候按無、輕度、中度、重度4級分別計為0、1、2、3分；舌暗紅苔黃膩、脈數(shù)或滑，各計1分。觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。

1.6.2 疼痛程度評估 采用視覺模擬量表（VAS）評分法評估2組患者治療前后的疼痛程度，數(shù)值越大，表示疼痛程度越高。

1.6.3 腎功能指標檢測 觀察2組患者治療前后的eGFR、SUA、Uβ2-MG等腎功能指標的變化情況。其中，SUA采用尿酸氧化酶法測定，β2-MG采用免疫比濁法測定，eGFR采用改良腎臟疾病膳食（MDRD）公式計算。

1.6.4 安全性評價 觀察2組患者治療過程中的不良反應發(fā)生情況，評價2組用藥的安全性。

1.7 療效評價標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]。①臨床控制：臨床表現(xiàn)（癥狀、體征）消失；尿酸降低至正常水平，腎功能好轉(zhuǎn)或維持正常；尿常規(guī)轉(zhuǎn)陰或24 h尿蛋白定量正常。②顯效：臨床表現(xiàn)明顯改善；尿酸較治療前下降≥20%，腎功能維持正常或較治療前改善50%以上；尿蛋白減少“++”；或24 h尿蛋白定量減少≥40%。③有效：臨床表現(xiàn)有好轉(zhuǎn)；10%≤尿酸較治療前改善＜20%，腎功能維持正常或較治療前改善20%以上但少于50%；尿蛋白減少“+”或24 h尿蛋白定量降低＜40%。④無效：臨床表現(xiàn)改善不明顯或無變化；尿酸維持治療前水平，未見明顯變化，腎功能較治療前改善＜20%或病情轉(zhuǎn)惡化，尿蛋白或24 h尿蛋白定量無好轉(zhuǎn)或加劇。總有效率＝（臨床控制例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計方法運用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.12組患者基線資料比較對照組36例患者中，男31例，女5例；年齡43～64歲，平均年齡為（53.97±3.85）歲。試驗組36例患者中，男30例，女6例；年齡45～68歲，平均年齡（54.91±3.65）歲。2組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.22組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：治療12周后，試驗組的總有效率為94.44%（34/36），對照組為77.78%（28/36）；組間比較，試驗組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表明尿毒康合劑聯(lián)合非布司他治療濕熱瘀阻型痛風性腎病的療效優(yōu)于單純非布司他治療。

表1 2組痛風性腎病患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy in the two groups of gouty nephropathy patients [例（%）]

2.32組患者治療前后eGFR、SUA、Uβ2-MG水平比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者eGFR、SUA、Uβ2-MG水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者eGFR水平均較治療前提高，SUA、Uβ2-MG水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且試驗組對eGFR水平的提高作用及對SUA、Uβ2-MG水平的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2組痛風性腎病患者治療前后eGFR、SUA、Uβ2-MG水平比較Table 2 Comparison of eGFR，SUA，and Uβ2-MG levels in the two groups of gouty nephropathy patients before and after treatment （±s）

表2 2組痛風性腎病患者治療前后eGFR、SUA、Uβ2-MG水平比較Table 2 Comparison of eGFR，SUA，and Uβ2-MG levels in the two groups of gouty nephropathy patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.42組患者治療前后疼痛VAS評分及中醫(yī)證候積分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的疼痛VAS評分及中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的疼痛VAS評分及中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.05），且試驗組對疼痛VAS評分及中醫(yī)證候積分的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組痛風性腎病患者治療前后疼痛VAS評分及中醫(yī)證候積分比較Table 3 Comparison of pain VAS scores and TCM syndrome scores in the two groups of gouty nephropathy patients before and after treatment （±s，分）

表3 2組痛風性腎病患者治療前后疼痛VAS評分及中醫(yī)證候積分比較Table 3 Comparison of pain VAS scores and TCM syndrome scores in the two groups of gouty nephropathy patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.5 不良反應情況觀察過程中，對照組出現(xiàn)皮疹1例，腹瀉1例；試驗組出現(xiàn)大便次數(shù)增多1例，每日2～4次，但未見腹痛、水樣便等癥狀。2組患者均未見過敏及其他系統(tǒng)的不良反應。

3 討論

3.1 現(xiàn)代醫(yī)學對痛風性腎病的相關認識痛風系一種由于尿酸排泄障礙或嘌呤合成異常而引起血尿酸升高，導致過于飽和的尿酸鹽在機體沉積的慢性晶體相關性疾病。痛風常見并發(fā)腎臟病變，逐漸損害腎臟功能，最終形成痛風性腎病[5]。該病起病隱秘，初起時大多臨床癥狀及實驗室檢查未見明顯異常，且疾病發(fā)展過程比較遲緩，容易被輕忽。待病程進入中后期，則可出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿、尿量減少、水腫、低蛋白血癥、腎功能進行性惡化等慢性腎衰竭的表現(xiàn)，甚至發(fā)展成為尿毒癥。

臨床上西醫(yī)多使用非布司他作為主要藥物治療痛風，其主要通過降低機體內(nèi)血尿酸（SUA）水平而發(fā)揮療效，能有效緩解患者的痛風癥狀，是臨床新面世的黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑[8]。臨床常將該藥用于痛風患者的長期治療，但該藥無法延緩慢性腎臟損害進程，并對痛風性腎病所形成的病理性改變無明顯的逆轉(zhuǎn)作用，故在治療痛風性腎病時多聯(lián)用保腎藥物。

3.2 中醫(yī)對痛風性腎病的相關認識“痛風”在我國傳統(tǒng)醫(yī)學中，最早出自于元代醫(yī)家朱丹溪所著的《格致余論·痛風論》中，而“痛風性腎病”則無專門記載，多歸屬于“關格”“癃閉”“痹證”“水腫”等疾病范疇。該病多因患者先天稟賦不足，腎中精氣匱乏，又因腎精不能充養(yǎng)脾胃，致使后天脾腎功能失調(diào)而引發(fā)。痛風初發(fā)，屬于本虛標實，可因患者平素偏嗜膏粱厚味之品而損傷脾胃，或因脾胃素虛，運化失職，濕邪聚集，郁久化熱，或體內(nèi)濕氣與熱邪相搏結(jié)，濕熱濁邪瘀滯，困于經(jīng)絡，導致“不通則痛”而發(fā)為關節(jié)腫痛。病程遷延纏綿，濕熱濁邪瘀滯氣血，氣不行則血凝，日久易使“污濁”之邪積聚于腎絡，耗傷腎臟，即所謂“窮必及腎”[9]。

3.3 尿毒康治療痛風性腎病的相關藥理研究尿毒康合劑為本院制劑，主要組成為黃芪、大黃、地榆、丹參、紅花等。羅清等[10]的研究表明，尿毒康合劑對慢性腎功能衰竭（CRF）模型大鼠體內(nèi)血尿素氮、血肌酐、尿酸等水平有明顯改善作用，可優(yōu)化CRF模型大鼠的腎臟功能及免疫功能。該方具有祛濕泄?jié)帷⑴硼鐾ńj、補氣健脾的功效，能夠提高機體的祛毒功能，緩解腎臟功能受損情況。方中以黃芪行補益正氣、利小便、托毒外出之效。現(xiàn)代藥理學研究[11]證明，黃芪甲苷作為黃芪的主要提取物之一，其可通過抑制TLR4/NF-κB信號通路，促進基質(zhì)金屬蛋白酶9、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑降解細胞外過多基質(zhì)，對腎臟起抗纖維化作用，增強腎臟細胞活性，緩解腎小球損傷，從而對腎功能起有效的保護作用。大黃有泄熱解毒、袪瘀通經(jīng)作用，大黃酸為其主要成分之一。周珊珊等[12]研究證明，大黃酸可抑制腎臟纖維化，其主要通過調(diào)節(jié)HIF-1α/VEGF/PDGFR-α信號轉(zhuǎn)導途徑，逆轉(zhuǎn)上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），降低腎臟細胞凋亡，延緩慢性腎功能不全的進展。丹參具有活血祛瘀通經(jīng)的作用，現(xiàn)代藥理研究證明，丹參基于多種通路對多種腎損害模型有緩解作用，如顧暉等[13]證明，丹參中提取物丹參酮ⅡA，在腎缺血再灌注模型中，可能通過抑制AMPK/ULK1通路調(diào)控自噬，改善腎臟炎癥反應，從而起到保腎護腎之功效；邱鵬等[14]亦證明，丹參提取物能抑制NLRP3/caspase-1通路，減緩腎臟炎癥反應，修復受損的腎功能。紅花、地榆涼血散瘀，紅花提取物被證明具有擴張血管、抑制炎癥反應、抗氧化等作用，具有良好的活血通絡之效[15]。本合劑諸藥合用，共奏祛濕泄?jié)帷⑴硼鼋舛尽⒒钛ńj之功效，能有效緩解腎損害，延緩痛風性腎病進程。

3.4 尿毒康基于“腸-腎軸”理論治療痛風性腎病的相關研究隨著2011年“腸-腎軸”概念初次被Meijers B K I等[16]提出并闡述了腸道與腎臟存在相互影響、相互作用的關系后，越來越多的臨床醫(yī)生聚焦于腸道微生態(tài)對腎臟疾病進程的影響。2015年Pahl M V等[17]將該理論細化、完善為“慢性腎臟病-結(jié)腸軸”，進一步說明慢性腎臟病會導致腸道菌群失衡進而導致更多腸源性毒素堆積；而愈發(fā)蓄積的腸源性毒素會反作用地加劇腎功能減退[18]，造成腸腎之間的惡性循環(huán)。有研究[19]表明，服用益生菌等相關制劑調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，能有效降低慢性腎臟病患者全身炎癥反應，減緩疾病進程；另一方面，我國傳統(tǒng)中藥亦可有效調(diào)節(jié)腸道菌群，保護腸道屏障[20]，降低內(nèi)毒素蓄積[21]，延緩腎臟病進程。腸道內(nèi)環(huán)境影響著腎臟病患者毒素水平[22]，故以“腸-腎軸”理論為指導，通過調(diào)節(jié)痛風性腎病患者腸道菌群，減緩已受損腎臟的惡化進程，從而幫助恢復腎功能，也不失為一種提高療效的方法。李李等[23]研究提出，尿毒康合劑經(jīng)結(jié)腸保留灌腸，能有效降低血尿素氮、血肌酐水平，提高肌酐清除率，改善患者臨床癥狀。韓聰?shù)萚24]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪與丹參組方可在一定程度上調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)結(jié)構，豐富腸道菌群多樣性，改善腸道菌群失衡。有研究表明，黃芪中的黃酮類物質(zhì)與腸道微生物作用，可平衡腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)[25]，其腸道代謝產(chǎn)物可維持腸道菌群平衡[26]；另外，黃芪的另一主要有效成分黃芪多糖不僅對腸道菌群有直接調(diào)節(jié)作用，還可通過對腸道黏膜作用間接平衡腸道微生態(tài)[27]。已有報道證實大黃有增加腸張力，加快腸蠕動，幫助恢復胃腸功能的功效[28]，并可抑制多種腸道致病菌，緩解腸道菌群的失衡，減少腸道內(nèi)毒素的產(chǎn)生[29]。鐘瑜萍等[30]研究表明，大黃與黃芪配比時能顯著降低CRF模型大鼠的腸道黏膜通透性，改善腸道損傷，減少內(nèi)毒素，降低腸道菌群移位，緩解腎功能惡化。由此可見，從“腸-腎軸”理論角度出發(fā)，尿毒康合劑內(nèi)多種成分相互組合皆有助于恢復腸道微生態(tài)平衡，以腸治腎，延緩痛風性腎病進程。

綜上所述，尿毒康合劑聯(lián)合非布司他治療痛風性腎病，在改善患者臨床癥狀及腎功能相關檢驗指標方面均有良好療效，其療效優(yōu)于單純使用非布司他治療，且安全性較好，值得在臨床上推廣使用。