中成藥注射液治療IgA腎病臨床療效的網狀Meta分析

林云鑫， 黃英杰， 黃慈輝， 劉家玥， 霍晨星， 莊澤欽， 李丹， 楊曙東

（1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東深圳 518033；2.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；3.廣東省深圳市中醫院腎病科，廣東深圳 518033）

IgA腎病是常見的腎小球疾病，常會導致慢性腎臟病及終末期腎病。Duan Z Y等[1]認為在診斷為IgA腎病后20年內有30%～40%患者發展為終末期腎病。IgA腎病可分為多種病理類型，包括系膜增生性病變、局灶節段性病變、毛細血管內增生性病變等；其病理特征主要是腎小球系膜區IgA沉積，同時可伴有腎小球系膜區其他的免疫球蛋白沉積[2]。目前，在現代醫學中尚缺乏針對IgA腎病的特效療法，主要的治療方式有腎素-血管緊張素系統阻滯劑、糖皮質激素、經典免疫抑制劑，其他療法如扁桃體切除術、魚油等輔助療法等[3]，但尚缺乏特效療法。中醫藥辨證論治IgA腎病具有獨特的優勢[4]。中醫學中無IgA腎病的明確相對應的病名，可根據IgA腎病主要臨床癥狀歸入中醫的“尿濁”“虛勞”“尿血”“水腫”等范疇[5]。高向峰等[6]指出IgA腎病的病機主要為正氣虧虛、瘀毒阻滯腎絡，故IgA腎病的治法當以益氣、養血、活血為主。臨床實踐表明，多種中成藥注射液如疏血通注射液、川芎嗪注射液、復方丹參注射液、燈盞花素注射液、杏丁注射液、黃芪注射液、參芪扶正注射液等可發揮益氣養血、活血通絡等功效，對IgA腎病有良好的療效。然而，至目前為止中成藥治療IgA腎病的療效尚未有循證醫學的支持。網狀Meta分析與傳統Meta分析相比，可綜合、量化地比較3種及3種以上干預措施的優劣。本研究通過網狀Meta分析的方法，綜合分析目前已報道的關于中成藥注射液治療IgA腎病的文獻，以期為中成藥注射液治療IgA腎病的臨床決策提供可靠并全面的循證依據。

1 資料和方法

1.1 檢索策略采用計算機檢索方式檢索國內外主要數據庫如中國知網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、Embase、PubMed，Cochrane library。中文數據庫檢索詞主要為“中成藥注射液”“疏血通注射液”“川芎嗪注射液”“黃芪注射液”“杏丁注射液”“燈盞花素注射液”“參芪扶正注射液”“丹參注射液”“IgA腎病”“隨機對照試驗”；英文數據庫檢索詞主要為“traditional Chinese medicine injection”“Chinese patent medicine injection”“DengzhanhuasuInjection”“HuangqiInjection”“DanshenInjection”“XindingInjection”“ChuanxiongInjection”“Shenqi FuzhengInjection”“ShuxuetongInjection”“IgA nephropathy”“RCT”“randomized controlled trial”。采用主題詞聯合自由詞的方式，檢索時間為各數據庫建庫時間至2020月7月。

1.2 文獻納入標準①納入研究中的病例均符合IgA腎病的診斷標準；②納入研究的研究類型為原始資料已公開發表并且基線情況明確的臨床隨機對照試驗（RCTs）；③干預措施：治療組采用中成藥注射液聯合西醫常規治療的干預方案，西醫常規治療指降壓、抗炎、抗血小板聚集、改善微循環以及對癥治療等；對照組僅采用西醫常規治療；④結局指標：血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、24 h尿蛋白定量（24 h UTP）、總有效率、胱抑素C（Cys C）、白蛋白（ALB）、血尿酸（SUA）等。

1.3 文獻排除標準①非隨機對照試驗的研究；②干預措施除采用中成藥注射液聯合西醫常規治療外，還采取口服中藥、針灸或其他中醫療法的研究；③結局指標數據不齊全的研究；④治療方案描述不清的研究。

1.4 資料數據提取與研究質量評價由2名培訓合格的評價員嚴格按照納入與排除標準進行文獻的篩選，并對初篩文獻進行數據提取，之后進行交叉核對數據，以確保數據準確。資料數據提取內容如下：納入研究的基本信息、納入研究的設計、納入病例基本信息、結局指標及研究結果。資料數據提取及研究質量評價中，由兩位研究人員獨立調查和交叉檢查，若雙方出現意見不一致的情況，則引入第三方進行裁定。納入研究的質量評價參考Cochrane系統評價員手冊5.3推薦的偏倚風險評估工具，用Excel記錄基線水平、盲法、Jadad量表等內容。

1.5 納入研究的偏倚評估參考Cochrane系統評價員手冊5.3推薦的評估工具，從分配隱藏方法、盲法、患者意向治療（ITT）分析、隨機分配方案、選擇性報告情況、結果數據是否完整及其他來源偏倚等6個方面對納入研究進行偏倚風險評估，并將評價結果分為“高風險”“不清楚”“低風險”3個等級。

1.6 數據統計方法采用Stata 15.0軟件對數據進行統計學分析。若異質性檢驗數值顯示異質性較小（P＞0.1，I2≤50%），則選用固定效應模型進行網狀Meta分析；反之，若存在異質性（P＜0.1，I2＞50%），則采用隨機效應模型；若無法確定異質性來源或異質性過大時，則僅做描述性分析。二分類變量資料以相對危險度（RR）或相對比值比（OR）合并統計量并計算95%置信區間（95%CI），連續型變量以標準化均數差（SMD）合并統計量并計算95%置信區間（95%CI）；若95%CI未跨越“0”，則提示存在統計學差異（P<0.05）。統計學分析采用Stata 15.1軟件，并且用該軟件繪制圖形如漏斗圖、優選概率排名曲線（SUCRA）圖、證據關系圖、森林圖等。繪制倒漏斗圖以評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與基本信息初步檢索得到相關文獻409篇，剔除重復文獻后得到213篇文獻，經過閱讀文題、摘要、全文逐層篩選后最終納入23篇RCTs[7-29]。共包括1 709例患者，其中對照組共795例，治療組共914例。涉及干預措施包括西醫常規治療和疏血通注射液、杏丁注射液、黃芪注射液、參芪扶正注射液、燈盞細辛注射液、復方丹參注射液、川芎嗪注射液、燈盞花素注射液分別聯合西醫常規治療等。用Stata15.0進行數據分析。圖1為文獻篩選流程，表1為納入研究的基本信息。

表1 納入的中成藥注射液治療IgA腎病臨床療效文獻的基本特征Table 1 Generalinformation of the included studies of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

圖1 中成藥注射液治療IgA腎病臨床療效文獻的篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening for RCTs of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

2.2 納入研究質量評價結果納入的23項研究基線資料均具可比性，均使用了隨機分配，其中有5項研究[9，14-16]詳細描述了隨機分配方案。各研究均未提及分配隱藏、盲法、ITT分析，只有1項研究詳細報告了病例的退出情況[18]，1項研究有較高的選擇性報告結果的風險[11]；納入研究的Jadad評分為1~2分。納入研究的偏倚風險評價結果詳見圖2、圖3。

圖2 納入的中成藥注射液治療IgA腎病臨床療效研究的總體偏倚風險評估結果Figure 2 Results for the risk of bias assessment of the overallincluded trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

圖3 中成藥注射液治療IgA腎病臨床療效文獻的各個納入研究的偏倚風險評估結果Figure 3 Results for the risk of bias assessment of each of the included trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

2.3 網狀Meta分析結果

2.3.1 總有效率 共有11項研究報道了有效率。網狀Meta分析涉及西醫常規治療、疏血通注射液、燈盞花素注射液、杏丁注射液、川芎嗪注射液、參芪扶正注射液、黃芪注射液7種干預措施。總有效率的證據關系如圖4所示，圖中圓形越大，表示采用該措施的患者例數越多，直線越粗，表示將干預措施進行兩兩直接比較的研究數越多，下同。

圖4 中成藥注射液治療IgA腎病研究的總有效率的證據關系圖Figure 4 Diagram of evidence relationship in the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy referring to totalefficiency

異質性檢驗顯示雙臂研究間總體I2＝0%，說明異質性小，用固定效應模型進行網狀Meta分析。由表2可見，與西醫常規治療比較，各中成藥注射液均能顯著提高總有效率，差異具有統計學意義（P＜0.05）。各中成藥注射液之間，黃芪注射液與燈盞花素注射液的總有效率比較[RR=0.26，95%CI（0.02，0.49）]，差異具有統計學意義（P＜0.05）；其余各中成藥注射液的總有效率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表2 中成藥注射液治療IgA腎病的總有效率的網狀Meta分析結果Table 2 Network Meta-analysis results of totalefficiency in the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

各干預措施的優選概率排名曲線（SUCRA）排序結果如圖5所示。圖中各干預措施后的百分比指SUCRA曲線下面積，面積越大，表示提高有效率的效果越好，下同。由圖5可以看出，各干預措施提高有效率效果的排序為：燈盞花素注射液＞參芪扶正注射液＞杏丁注射液＞疏血通注射液＞川芎嗪注射液＞黃芪注射液＞西醫常規治療。

圖5 中成藥注射液治療IgA腎病的總有效率的優選概率排名曲線（SUCRA）圖Figure 5 SUCRA of totalefficiency in the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

2.3.2 SCr水平 共有12項研究報道了SCr水平。網狀Meta分析涉及西醫常規治療、疏血通注射液、燈盞花素注射液、燈盞細辛注射液、杏丁注射液、川芎嗪注射液、復方丹參注射液、參芪扶正注射液、黃芪注射液9種干預措施。SCr水平的證據關系見圖6。

圖6 中成藥注射液治療IgA腎病研究提及血肌肝（SCr）水平的證據關系圖Figure 6 Diagram of evidence relationship in the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy referring to SCr level

異質性檢驗顯示雙臂研究間總體I2＝59.7%，說明存在較明顯的異質性，故采用隨機效應模型。由表3可見，與西醫常規治療相比，參芪扶正注射液[SMD=19.23，95%CI（8.22，30.24）]、川芎嗪注射液[SMD=16.08，95%CI（6.95，25.20）]、燈盞花素注射液[SMD=14.20，95%CI（5.15，23.25）]在降低SCr水平方面的差異具有統計學意義（P＜0.05）。不同注射液之間，與參芪扶正注射液相比，疏血通注射液[SMD=-15.34，95%CI（-28.45，-2.24）]、黃芪注射液[SMD=-14.40，95%CI（-28.69，-0.12）]可顯著降低SCr水平（P＜0.05）；與川芎嗪注射液相比，疏血通注射液[SMD=-12.19，95%CI（-23.76，-0.62）]在降低SCr水平方面的差異具有統計學意義（P＜0.05），其余中成藥注射液之間的差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 中成藥注射液治療IgA腎病研究降低血肌肝（SCr）水平的網狀Meta分析結果Table 3 Network Meta-analysis results of SCr levelin the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

各干預措施的SUCRA排序結果如圖7所示。各干預措施降低SCr水平效果的排序為：參芪扶正注射液＞川芎嗪注射液＞燈盞花素注射液＞杏丁注射液＞燈盞細辛注射液＞黃芪注射液＞疏血通注射液＞復方丹參注射液＞西醫常規治療。

圖7 中成藥注射液治療IgA腎病研究的降低血肌肝（SCr）水平的優選概率排名曲線（SUCRA）圖Figure 7 SUCRA of SCr levelin the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

2.3.3 24 h尿蛋白定量 共有17項研究報道了24 h尿蛋白定量。網狀Meta分析涉及西醫常規治療、疏血通注射液、燈盞花素注射液、燈盞細辛注射液、杏丁注射液、川芎嗪注射液、復方丹參注射液、參芪扶正注射液、黃芪注射液9種干預措施。24 h尿蛋白定量的證據關系見圖8。

圖8 中成藥注射液治療IgA腎病研究提及24h尿蛋白定量的證據關系圖Figure 8 Diagram of evidence relationship in the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy referring to 24h urine protein quantification

異質性檢驗顯示雙臂研究間總體I2＝77.9%，說明異質性較明顯，故采用隨機效應模型進行分析。由表4可見，與西醫常規治療相比，川芎嗪注射液[SMD=0.32，95%CI（0.24，0.40）]、杏丁注射液[SMD=0.40，95%CI（0.18，0.62）]、黃芪注射液[SMD=0.42，95%CI（0.33，0.51）]在降低24 h尿蛋白效果方面更好，差異具有統計學意義（P＜0.05）。不同中成藥注射液之間比較，參芪扶正注射液降低24 h尿蛋白定量的效果優于川芎嗪注射液、杏丁注射液、燈盞花素注射液、黃芪注射液（P＜0.05）。

表4 中成藥注射液治療IgA腎病研究的降低24h尿蛋白定量的網狀Meta分析結果Table 4 Network Meta-analysis results of 24h urine protein quantification in the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

各干預措施的SUCRA排序結果如圖9所示。各干預措施降低24 h尿蛋白定量效果的排序為：黃芪注射液＞杏丁注射液＞燈盞花素注射液＞復方丹參注射液＞川芎嗪注射液＞燈盞細辛注射液＞疏血通注射液＞參芪扶正注射液＞西醫常規治療。

圖9 中成藥注射液治療IgA腎病研究的降低24 h尿蛋白定量的優選概率排名曲線（SUCRA）圖Figure 9 SUCRA of 24 h urine protein quantification in the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

2.3.4 BUN水平 共有5項研究報道了BUN水平。網狀Meta分析涉及西醫常規治療、燈盞花素注射液、杏丁注射液、川芎嗪注射液、黃芪注射液5種干預措施。BUN水平的證據關系見圖10。

圖10 中成藥注射液治療IgA腎病研究提及血尿素氮（BUN）水平的證據關系圖Figure 10 Diagram of evidence relationship in the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy referring to BUN level

異質性檢驗結果表明雙臂研究間總體I2＝87.4%，說明存在較顯著的異質性，因而采用隨機效應模型進行分析。由表5可見，與西醫常規治療相比，黃芪注射液在降低BUN水平方面[SMD=0.12，95%CI（-0.30，0.54）]的差異無統計學意義（P＞0.05）；其余各中成藥注射液與西醫常規治療相比，均能顯著降低BUN水平，差異均有統計學意義（P＜0.05）。在不同中成藥注射液之間的兩兩比較中，與黃芪注射液比較，川芎嗪注射液[SMD=-1.85，95%CI（-2.60，-1.10）]、杏丁注射液[SMD=-2.28，95%CI（-3.62，-0.95）]、燈盞花素注射液[SMD=2.06，95%CI（2.74，1.39）]均能顯著降低BUN水平（P＜0.05）。

表5 中成藥注射液治療IgA腎病研究的降低血尿素氮（BUN）水平的網狀Meta分析結果Table 5 Network Meta-analysis results of BUN levelin the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

各干預措施的SUCRA排序結果如圖11所示。各干預措施降低BUN水平的排序為：杏丁注射液＞燈盞花素注射液＞川芎嗪注射液＞黃芪注射液＞西醫常規治療。

圖11 中成藥注射液治療IgA腎病研究的降低血尿素氮（BUN）水平的優選概率排名曲線（SUCRA）圖Figure 11 SUCRA of BUN levelin the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

2.3.5 尿白蛋白水平 共有7項研究報道了尿白蛋白水平。網狀Meta分析涉及西醫常規治療、燈盞花素注射液、杏丁注射液、復方丹參注射液、參芪扶正注射液、黃芪注射液6種干預措施。尿白蛋白水平的證據關系見圖12。

圖12 中成藥注射液治療IgA腎病研究提及尿白蛋白水平的證據關系圖Figure 12 Diagram of evidence relationship in the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy referring to urine albumin level

異質性檢驗結果顯示雙臂研究間總體I2＝56.4%，說明存在較明顯的異質性，故選擇隨機效應模型進行分析。由表6可知，與西醫常規治療相比，黃芪注射液[SMD=-3.21，95%CI（-4.73，-1.69）]、燈盞花素注射液[SMD=-1.86，95%CI（-3.51，-0.20）]能顯著降低尿白蛋白水平，差異有統計學意義（P＜0.05）；其余注射液與西醫常規治療比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。在不同中成藥注射液之間的兩兩比較中，黃芪注射液較復方丹參注射液[SMD=-3.18，95%CI（-5.45，-0.91）]能顯著降低尿白蛋白水平，差異具有統計學意義（P＜0.05）；其余中成藥注射液之間的兩兩比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表6 中成藥注射液治療IgA腎病研究的降低尿白蛋白水平的網狀Meta分析結果Table 6 Network Meta-analysis results of urine albumin levelin the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

各干預措施的SUCRA排序結果如圖13所示，降低尿白蛋白療效由優到劣的排序為：黃芪注射液＞杏丁注射液＞燈盞花素注射液＞參芪扶正注射液＞復方丹參注射液＞西醫常規治療。

圖13 中成藥注射液治療IgA腎病研究的降低尿白蛋白水平的優選概率排名曲線（SUCRA）圖Figure 13 SUCRA of urine albumin level in the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

2.4 發表偏倚分析以每個結局指標的效應量為橫坐標，以各個結局指標的標準誤作為縱坐標，作比較-校正漏斗圖，見圖14。由圖14可見，涉及有效率、SCr、24 h尿蛋白定量、BUN、尿白蛋白的各散點基本在倒漏斗圖范圍內，且圖形基本對稱，說明本研究存在發表偏倚或小樣本效應的可能性較小。

圖14 中成藥注射液治療IgA腎病研究的比較-校正漏斗圖Figure 14 The comparison-adjusted funnelplot of the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

3 討論

本網狀Meta分析共納入23項臨床隨機對照研究，共包括1 709例患者，首次全面、綜合地評價了臨床常用的中成藥注射液對IgA腎病的療效和安全性。結果顯示，與西醫常規治療比較，參芪扶正注射液、疏血通注射液、黃芪注射液、燈盞花素注射液、川芎嗪注射液、杏丁注射液分別聯合西醫常規治療均能顯著提高總有效率（P＜0.05），參芪扶正注射液、川芎嗪注射液、燈盞花素注射液分別聯合西醫常規治療均能顯著降低SCr水平（P＜0.05），川芎嗪注射液、杏丁注射液、黃芪注射液分別聯合西醫常規治療均能顯著降低24 h尿蛋白定量（P＜0.05），燈盞花素注射液、杏丁注射液、川芎嗪注射液分別聯合西醫常規治療均能顯著降低BUN水平（P＜0.05），燈盞花素注射液、黃芪注射液分別聯合西醫常規治療均能顯著降低尿白蛋白水平（P＜0.05）。優選概率排名曲線（the surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）分析結果表明，燈盞花素注射液聯合西醫常規治療在提升總有效率方面，參芪扶正注射液聯合西醫常規治療在降低SCr水平方面，以及杏丁注射液聯合西醫常規治療在降低BUN水平方面的療效最優可能性最大，黃芪注射液聯合西醫常規治療在降低24 h尿蛋白及尿白蛋白方面的療效最優的可能性最大。各個指標的倒漏斗圖結果表明，本研究存在發表偏倚或小樣本效應的可能性較小。

本研究結果表明，中成藥注射液在改善IgA腎病患者的腎功能、延緩腎損害方面較單純西藥治療有明顯的優勢。從中醫學角度來看，IgA腎病可歸于中醫“尿濁”“水腫”的范疇。IgA腎病的發病基礎是先天之本虧虛，加之飲食勞倦、外邪侵犯等因素進一步損傷正氣，氣血運行不暢，以致肺脾腎等臟腑受損，從而出現一系列癥狀[30-31]。故臨床常用于治療IgA腎病的中成藥注射液多以益氣扶正、活血利水為主要功效。現代藥理學研究表明，中成藥注射液可改善IgA腎病患者水腫、乏力、泡沫尿、低熱等癥狀，有效延緩病情進展。如黃芪注射液可改善腎微循環，提升血漿蛋白水平，減少腎臟內皮素分泌，從而保護腎臟[32]；燈盞花素注射液可通過抑制蛋白激酶C來減輕腎小球結構異常，從而降低蛋白尿及血尿[33]；參芪扶正注射液可以擴張血管、增加腎血流量，亦能防止白細胞下降，促進水鈉排泄，從而保護殘存的腎功能等[34]。可見，既往研究的結果亦支持本網狀Meta分析的結論。

本研究尚存在一定的局限性：①納入的文獻均為中文，可能造成一定的偏倚；②在涉及到IgA腎病的臨床研究中，尚缺乏將兩種中成藥注射液進行直接比較的隨機對照試驗，故本研究的證據關系未形成閉環；③部分納入研究未能給出詳細的基線資料，各納入研究的IgA腎病患者所處的分期不盡相同，故存在一定的異質性。綜上所述，本研究結論仍需更多大樣本、多中心、長期隨訪的隨機對照試驗進一步驗證和完善。