CA19－9升高非小細胞肺癌患者的病理特征及預后

李星辰，房 芳，高夢麗，劉華群，王亞囡，宋文廣

（華北理工大學附屬唐山市工人醫院腫瘤內一科，河北唐山063003）

CA19－9是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標志物，它含有一種五糖表位，即乳糖－n－巖藻糖戊糖II［1］，可由多種腫瘤細胞產生，并進入血液循環，故可在血清中檢測到，常應用于消化系統腫瘤的輔助診斷，特別是對胰腺癌的診斷價值廣為人知［2］。研究發現，肺癌患者的支氣管肺泡灌洗液中也可檢測到CA19－9的存在［3］。研究發現在一定比例的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中可檢測到CA19－9血清水平異常，特別是病理類型為肺腺癌的患者［4－5］。肺癌是發病率、死亡率均居于全球首位的惡性腫瘤［6－7］，其診斷和治療日益精準化和精細化。CA19－9作為一項檢測非常便捷的腫瘤標志物，其與肺癌的臨床病理特征和生存預后方面的關系，還未引起足夠的關注和深入研究，特別是其與NSCLC的分子病理或基因改變的關系有待探討，這正是本研究的意義所在。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 納入標準 以“肺惡性腫瘤”為診斷檢索詞于我院電子病例系統檢索2017年1月1日—2020年8月1日期間就診患者的病歷資料，參照WHO（2015版）肺部腫瘤組織分型診斷標準［8］，將通過痰細胞學檢查、支氣管鏡、胸膜或淋巴結活檢、CT引導下經皮肺穿刺或者手術等方法獲得的病理診斷依據確診為NSCLC的患者納入研究。

1.1.2 一般資料 按照上述納入標準共獲得非小細胞肺癌（NSCLC）病例189例，其中男性112例，女性77例，年齡范圍32～84歲，平均（60.96±10.48）歲，79例有吸煙史；病理類型為腺癌137例，鱗癌及其他類型共52例（其中鱗癌41例，大細胞癌2例，異型細胞癌1例，肉瘤樣癌1例，類癌4例，腺鱗癌3例）；臨床分期為Ⅰ期29例，Ⅱ期24例，Ⅲ期48例，Ⅳ期88例；檢測到血清CA19－9水平增高者55例，占NSCLC患者的29.1%；具備EGFR基因檢測結果的患者110例，其中陽性患者44例；KRAS檢測27例，突變5例。

1.2 方 法

依據病歷詳細記錄納入患者的性別、年齡、吸煙史、組織病理學類型、基因狀態、腫瘤標志物（包括CA19－9）、臨床分期、臟器轉移等臨床特點及診治經過和生存預后，至少1名影像學副主任醫師以上職稱的醫生協助復閱影像資料以確認臨床分期；CA19－9檢測采用瑞士巴塞爾Roche公司試劑盒在同一平臺進行，血清中CA19－9的正常值為〈34 U/mL，以CA19－9血清檢測值34 U/mL為臨界值，將納入病例分為2個隊列，小于該值為正常組，大于或等于該值為升高組。對病歷無生存終點記錄的進行電話隨訪以獲得生存狀態。本研究經唐山工人醫院倫理委員會批準。

1.3 統計學方法

使用SPSS 17.0統計軟件對數據進行統計學處理和分析，兩組樣本臨床病理特征組間比較采用t檢驗或χ2檢驗，并進行Pearson相關性分析；用Kaplan－Meier法繪制生存函數曲線，采用logrank檢驗比較兩組患者生存期，檢驗水準為α=0.05，P〈0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CA19－9與一般臨床特征的相關性

189例NSCLC患者中CA19－9升高者55例，正常者134例。在CA19－9升高組中87.27%（48/55）的患者為腺癌，其他病理類型共同分享其余的12.73%；正常組中腺癌占66.42%（89/134），其他病理類型共占33.58%；兩組腺癌所占比例比較差異有統計學意義（χ2=8.504，P=0.004），pearson相關性分析顯示病理分型與CA19－9升高呈弱相關性（r=0.2098，P〈0.05）。結果見表1。

CA19－9升高組中Ⅰ～Ⅲ期患者共占23.64%（13/55），76.36%（42/55）為Ⅳ期患者，而CA19－9正常組中相應占比分別為65.67%（88/134）和34.33%（46/134），CA19－9升高組中Ⅳ期患者的比例顯著高于正常組（χ2=32.169，P=0.000），相關性分析顯示，CA19－9水平與分期程度有相關性（r=－0.395，P〈0.01）。CA19－9升高狀態與年齡、性別及有無吸煙史等則未顯示出相關性（P〉0.05）。結果見表1。

2.2 肺腺癌患者CA19－9與基因狀態的相關性

入組的137例肺腺癌患者中，具備EGFR、KRAS基因檢測結果的患者分別為110例和27例，升高組中39例進行了EGFR檢測，10例同時有KRAS檢測；正常組中71例具備EGFR檢測結果，17例同時有KRAS檢測結果。CA19－9升高組和正常組中分別有33.33%（13/39）和43.66%（31/71）的患者具有EGFR基因突變，兩組KRAS基因突變的比例分別為20.00%（2/10）和17.65%（3/17），統計學分析顯示，血清CA19－9水平與肺腺癌的EGFR和KRAS基因狀態無明顯相關性（P〉0.05）。結果見表1。

表1 CA19－9與一般臨床特征的相關性

2.3 Ⅳ期患者CA19－9與臟器轉移的關系

結果見表2。共有88例患者臨床分期達到Ⅳ期，其中CA19－9升高組中Ⅳ期NSCLC患者42例，CA19－9正常組中Ⅳ期NSCLC患者46例。在CA19－9升高組中，肝轉移發生率33.33%（14/42），高于正常組的15.22%（7/46），差異有統計學意義（P〈0.05）。對其進行Pearson相關性分析顯示，CA19－9水平與肝轉移呈弱相關性（r=0.212，P〈0.05）。在骨、肺、腦、腎上腺轉移及胸腔積液等方面，兩組之間的發生率比較差異無統計學意義（P〉0.05）。

表2 CA19－9與IV期NSCLC患者臟器轉移相關性（例）

2.4 CA19－9升高與預后的關系

Kaplan－Meier生存函數曲線如圖1。截至撰稿，189例患者中64例出現了生存終點，其中CA19－9升高組29例，正常組35例。CA19－9升高組平均總生存時間為（38.80±4.43）個月（95%CI：30.12～47.49個月），正常組平均總生存時間為（71.09±4.98）個月（95%CI：61.32～80.86個月）。對兩組樣本之間的生存分析比較采用log－rank檢驗，結果P=0.001，差異具有統計學意義（P〈0.05）。

圖1 兩組患者生存曲線圖

3 討論

血清腫瘤標志物一直是受臨床醫生青睞的協助腫瘤診斷、選擇治療和評判預后的重要工具，但在非小細胞肺癌中至今仍未發現一個令人十分滿意的標志物。CEA、SCC、CYFRA21－1、CA19－9、CA12－5等血清腫瘤標志物在肺癌患者的檢查中較為常用，但是其敏感性和特異性均不高［9］。研究發現，CEA對原發性肺癌患者的敏感度僅有42.04%［10－11］；SCC和CYFRA21－1對肺鱗癌的特異性較高，但其敏感性依然不夠理想［12］；CA19－9在消化系統腫瘤中的診斷價值高，但對NSCLC的診斷價值有限，本研究顯示，本組患者中總體CA19－9陽性率僅29.1%，即使在陽性率較高的肺腺癌中也僅有35.0%（48/137），這些結果與多數研究一致［3，13］。不過，在臨床實踐中我們注意到，伴隨CA19－9升高的肺癌患者似乎有較早發生轉移、化療抗拒和預后不佳的現象。在我們的研究中可以看出，76.36%（42/55）CA19－9升高的患者為臨床Ⅳ期NSCLC的病人，提示CA19－9升高可能與快速轉移相關。既往已有類似發現［13－14］，但其背后的分子病理基礎至今仍不清楚。

有報道顯示，血清CA19－9、CEA水平與EGFR突變顯著相關［10］，并且EGFR－TKI的療效也與CA19－9水平顯著相關（P〈0.05）［11］，但也有研究結論相反［14］。我們的研究結果則顯示兩者之間無明顯關聯性，但是似乎EGFR突變與CA19－9升高有負相關趨勢，有待更大樣本的數據說明。關于NSCLC患者KRAS基因突變與血清CA19－9水平關系的研究更少，Noonan SA等［15］的一項研究顯示二者無相關性，而牛虹等［16］研究顯示在賁門癌患者中KRAS突變與CA19－9表達呈正相關。我們對肺腺癌患者進行的關于KRAS突變與CA19－9表達水平的相關性分析，結果是二者無相關性，當然，由于本研究中具備KRAS檢測結果的病例太少，可能不具代表性。

骨骼、腦、肝臟和腎上腺是晚期肺癌常見的遠處轉移臟器，有研究顯示，CA19－9的血清檢測值在腦轉移和骨轉移患者中有明顯升高，與其他臟器遠處轉移也具相關性［17－18］。我們的研究結果與之有所不同，雖然統計結果顯示在CA19－9升高組中各個臟器的轉移率均高于正常組，但是僅在肝轉移方面差異存在統計學意義。至于血清CA19－9升高與肝轉移之間的因果關系如何，還有待進一步探討。既然臨床分期較晚和遠處轉移與CA19－9水平相關，那么就不難想象其生存預后較差的結果，這與大多數研究結果一致［19－22］。

綜上所述，CA19－9雖然不能作為非小細胞肺癌的診斷性標志物，但伴隨CA19-9升高的NSCLC患者的確具有一些明顯的臨床病理特征，且與不良預后相關，其深層次的機理機制值得進一步探討。