以PD-1/L1抑制劑為基礎的免疫聯合治療在HCC中的應用及進展

吳國棟 陳金明

摘 要：肝細胞癌是世界上病死率較高的腫瘤，大多數發現時已是晚期，多采用姑息治療。免疫治療因其較好的安全性和較低的毒副作用而備受關注，而單藥抑制劑的有效率較低，因此本文主要介紹免疫抑制劑中的PD-1和PD-L1抑制劑聯合治療的應用及進展。

關鍵詞：肝細胞肝癌;免疫治療;PD1/L1;免疫聯合

中圖分類號：R735.7 ?文獻標識碼：A ?文章編號：1673-260X（2021）05-0055-06

1 介紹

1.1 肝癌的流行病學，免疫治療的介紹

肝癌作為2018年全球排名第六位最常見的癌癥，它引起了巨大的健康負擔。此外，它也是導致癌癥死亡的第四大原因[1]。原發性肝癌包括肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）（占75%-85%）、肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）（占10%-15%）及HCC-ICC混合型3種不同病理學類型。目前肝癌治療方法包括肝切除術、肝移植術、局部消融治療、TACE、放射治療、全身治療等多種手段。雖晚期患者發生了轉移，失去了根治性治療的機會，所以手術治療受到了限制。根據巴塞羅那臨床分期系統（Barcelona clinic liver cancer， BCLC）的定義，進展期及晚期HCC指失去手術然HCC手術治療可取得最佳療效，但由于起病隱匿，診斷困難，大多數患者在確診時已無切除的可能，并出現門靜脈侵襲以及肝外轉移的惡性原發性HCC。對于晚期HCC，病情發展迅速，預后極差，死亡率較高，易造成耐藥和復發，存活率仍然較低。除少數局部治療降低腫瘤負荷外，有效的系統治療可以減輕腫瘤負荷，改善腫瘤相關癥狀，提高生活質量，延長生存時間。晚期HCC治療方法包括輔助化療、靶向治療、免疫治療等[2]。

近幾年來，隨著相關臨床試驗的開展，癌癥免疫治療的藥物數量及種類迅速增加，這些藥物可以喚醒免疫系統，對進展期癌癥產生免疫應答，因其突出的安全性及有效性，可以為預后提供益處，因此在中晚期HCC的治療中受到越來越廣泛的重視。腫瘤免疫治療激活免疫應答，開啟腫瘤治療免疫時代，免疫治療重新啟動并維持腫瘤-免疫循環，識別和清除“非己”，免疫治療包括免疫檢查點抑制劑、腫瘤疫苗、細胞治療等。其中，免疫檢查點抑制劑是免疫治療主流方法之一[3]。與傳統肝癌治療手段相比，免疫治療毒性反應的概率更低，患者耐受性更好，可在一定程度上增強機體的免疫反應，延緩腫瘤的進展，適當的延長患者的生存時間。

肝臟是“免疫特惠器官”，具有特殊的免疫抑制細胞群，以避免自體免疫和慢性炎癥帶來的肝臟損傷。但發生HCC時，該機制會導致腫瘤的免疫逃逸反映，通過激活T細胞，發揮抗腫瘤的效應。其中重要的節點是PD-1（programmed death-1）、PD-L1（programmed death-1 ligand）和CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4）。隨著研究的深入，靶向這些免疫檢查點的抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）在諸多實體瘤中得到廣泛應用，療效顯著，促進了實體瘤免疫治療的發展。目前，已經鑒定出的免疫檢查點抑制劑有PD-1、PD-L1和CTLA-4，而針對這些靶標的抗體也在臨床中使用[4，5]。目前最為成功的藥物是PD-1抑制劑。免疫治療是未來HCC最有希望和前景的治療途徑之一。

1.2 單藥pd-1在肝癌的局限性

ICI是一種共抑制分子，在生理上表現為維持自我耐受性，并且限制了活化的T細胞介導的過度免疫[6]。PD-1是一個CD28超家族成員，為TCR受體傳遞共抑制信號[7]。以PD-1/PD-L1作為治療靶點阻斷PD-L1蛋白與PD-1受體的結合并使T細胞發揮正常功效對抗腫瘤具有重要意義，PD-L1 也在癌細胞中持續表達，并介導了癌細胞的免疫逃逸[8，9]。最近報道的關于靶向PD-1/PD-L1的單藥在HCC中的抗腫瘤作用中也取得了有意義的成果[10]。肝癌免疫治療被逐漸重視，然而免疫檢查點抑制劑單藥治療療效有限，有效率低是PD-1免疫治療普遍存的問題，除個別瘤種外，免疫治療有效率不盡人意，而且藥物費用昂貴，見效時間長以及有限的ORR，人群比例響應低，并非適用于每個患者，因此如何增加獲益的人群比例是關鍵所在。

1.3 肝癌的治療方式，聯合的優勢

ICB與局部治療聯合，局部治療包括：放射治療，RFA，TACE等，目的是通過誘導局部炎癥和釋放新抗原來激活免疫系統并提高免疫療法的療效。免疫抑制劑聯合治療可能比單一治療更有效，在絕大數腫瘤中，單獨使用ICB的ORR僅20%，而聯合治療ORR有望更高[11]。為了進一步提高其有效率并拓展免疫治療的應用范圍，近年來眾多聯合治療方案開展了試驗研究，人們對免疫聯合藥物治療的療效有著更高的期待。

1.4 免疫治療的優越性

本文將概述免疫生物學特性及相關臨床試驗研究結果，探討ICC的研究及應用。尤其是免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint blockage， ICB）大樣本肝癌聯合治療的臨床試驗，在療效和安全性方面均顯示出令人滿意的效果，給晚期HCC患者帶來了生存上的顯著獲益。下面我們將詳細介紹ICB相關藥物及將對HCC臨床試驗治療方案和研究新進展進行綜述。

2 免疫聯合治療

2.1 免疫治療聯合放療

放射治療具有提高機體對腫瘤免疫應答的能力，但離體實驗已表明，單純放療很難產生遠隔效應，而聯合ICI則可產生更好的療效及遠隔效應[12]。放療可以上調腫瘤細胞PD-L1的表達以及T細胞PD-1的表達，PD-1通路可抑制放療介導的遠隔效應的產生，而PD-1/PD-L1 ICI可抑制PD-1通路，從而增強抗腫瘤的能力[13]。

2.2 免疫治療聯合靶向治療

目前靶向治療一線藥物有索拉非尼、倫伐替尼，分別是都是酪氨酸激酶抑制的一種[14，15]。可聯合的免疫治療藥物有PD-1和PD-L1抑制劑，靶向治療聯合免疫治療可實現雙重阻斷，那么它們如何起到協同作用呢？一方面，抗VEGF類小分子酪氨酸激酶抑制劑TKI，可以促進腫瘤血管正?；龠MPD-1及PD-L1抗體更好的發揮作用。另一方面可以調節腫瘤微環境作用，腫瘤微環境是指腫瘤的發生、生長及轉移與腫瘤細胞所處的內外環境有著密切關系，它不僅包括腫瘤所在組織的結構、功能和代謝，而且亦與腫瘤細胞自身的（核和胞質）內在環境有關[16]。通過靶向藥物對免疫微環境進行重新的編程，可以是PD-1及PD-L1更好的發揮療效。靶向治療聯合免疫治療可以起到“1+1>2”的作用，預測肝癌靶向治療聯合免疫治療是未來的治療方向。

2.3 免疫治療聯合射頻消融（radio frequency ablation RFA）

肝癌患者機體免疫狀態較健康人呈抑制狀態，正常的免疫功能受到破壞，免疫治療聯合RAF，增強瘤內T細胞介導的免疫反應，上調效應性T細胞（effector Tcells，Teff）/Treg比值，PD-1/PD-L1表達增加，產生顯著的抗腫瘤作用，使機體內及消融灶周邊產生更強大的免疫環境，可有效控制腫瘤殘留和復發轉移，延長生存時間[17-20]。

2.4 免疫治療聯合經導管動脈化學栓塞（TACE）

TACE治療后，壞死腫瘤組織，釋放的抗原，可以激活APC介導腫瘤抗原吞噬免疫，抑制因子下降，免疫功能抑制下降，抗腫瘤免疫下降，外周T輔助細胞下降[21]。聯合免疫治療后可以增強APC激活的T細胞功能，組織缺氧，PD-L1增高，從而增強腫瘤特異性免疫反應。

2.5 雙重免疫治療

在雙重免疫聯合治療中，PD-1/PD-L1抗體與T細胞上細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）抗體聯用，對PD-L1或PD-1單獨抑制的獲益較少的患者最為顯著，CTLA-4和PD-1在調節適應性免疫中發揮互補作用。CD8+T細胞是刺激腫瘤免疫的必要因素，而PD-1可導致外周組織T細胞不能發揮免疫效應，此時無論是否抑制PD-1/PD-L1通路均不能刺激腫瘤免疫產生，CTLA-4可在T細胞活化的早期抑制T細胞。因此PD-1和CTLA-4抑制劑聯用，導致淋巴結中活化的CD8+T細胞增殖并向腫瘤組織浸潤，因此比單用ICB獲得更顯著的抗腫瘤活性[22-24]。

3.1 免疫治療聯合放療

放療聯合PD-1的III期國際性的、多中心、雙盲、隨機、對照的III期臨床試驗，在713名局部晚期的不可切除的III非小細胞肺癌（NSCLC）患者隨機分組中，709人接受了鞏固治療（473人接受了杜伐單抗Durvalumab，236人接受了安慰劑）。以2：1的比例隨機分配患者接受durvalumab 10mg/kg或安慰劑，每2周1次，持續12個月。試驗組及安慰劑組的中位無進展生存時間分別為16.8個月和5.6個月（P<0.001），有效率方面兩組分別為28.4%和16.0%（P<0.001），毒性反應方面兩組相似[25]。在不損害優點的情況下，使用durvalumab可以獲得臨床益處[26]。

3.2 免疫聯合靶向治療

3.2.1 倫伐替尼聯合帕博麗珠單抗

KEYNOTE524倫伐替尼聯合帕博麗珠單抗治療uHCC Ib期研究公布結果[27]，根據研究者mRECIST標準評價ORR（包含未確認緩解）達44.8%，DCR達83.6%，多數患者腫瘤應答持續存在，聯合組療效顯著。

3.2.2 阿帕替尼聯合卡瑞麗珠單抗

2020年3月4日，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司宣布其自主研發的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（艾瑞卡 R○）正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準用于肝癌領域的治療，這是中國首個獲批肝癌適應癥的PD-1抑制劑。阿帕替尼聯合卡瑞麗珠單抗治療uHCC I期研究，一項單中心、開放標簽、劑量增加（Ia期）和充盈（Ib期）研究，結果回報[28]。根據研究者RECIST1.1標準評價，16例可評估患者的ORR達50%，疾病控制率DCR達93.8%。隨滯留時間的延長，絕大多數腫瘤體積縮小，效果持續存在（8例應答患者治療時間>28），阿帕替尼聯合卡瑞麗珠單抗小樣本研究療效顯著。

3.2.3 倫伐替尼聯合納武利尤單抗

根據Study117：倫伐替尼聯合納武利尤單抗治療uHCC，一項開放Ib期研究，2020年ASCO-GI最新數據顯示，根據研究者mRECIST標準評價，倫伐替尼聯合納武利尤單抗ORR達76.7%，絕大多數患者腫瘤體積縮小，且隨著時間延長，效果持續存在，最常見的不良反應類型為手足綜合征（PPE綜合征），發音困難，食欲下降，腹瀉，蛋白尿，≥3級不良事件發生率低。通過計量調整、中斷和支持性藥物治療，毒副作用可控。倫伐替尼聯合納武利尤單抗療效顯著。目前正在進行LEAP-002：倫伐替尼聯合納武利尤單抗用于進展期HCC的一線治療III期臨床研究，目前患者招募中，預計結束時間2022年7月。

3.2.4 阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗

IMbrave 150：阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗對比索拉非尼治療晚期uHCC III期研究公布了結果[29]。OS和PFS均達到具有統計學意義和臨床意義的改善。根據IRF RECIST1.1標準評價，聯合組ORR為27%，CR為6%。

3.2.5 倫伐替尼強效抑制腫瘤血管生成，重塑免疫微環境，與抗PD-1抗體強強聯合，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗，倫伐替尼聯合帕博麗珠單抗，倫伐替尼聯合帕博麗珠單抗三大聯合治療臨床研究顯示效果顯著。聯合治療已成為趨勢，多管齊下，效果最佳。但在數據不充沛的窗口期，臨床決策需要平衡藥物毒性和臨床療效。2020肝癌NCCN指南首版出爐，PD-L1聯合貝伐單抗組合正式榮登肝癌一線，是一線優先推薦，靶向聯合免疫開啟肝癌治療新紀元。肝癌已步入靶向聯合免疫治療探索新時代。

3.3 免疫治療聯合射頻消融

3.3.1 RFA聯合PD-1/PD-L1抗體

雖然PFA增加了抗腫瘤免疫反應，但頻繁的術后復發和轉移顯示消融誘導的腫瘤特異性免疫反應是明顯不夠的， 同時單獨應用PD-L1單抗治療不足以明顯改善肝癌患者的預后[30-33]。因此在RAF聯合抗PD-1治療的腸癌肝轉移的小鼠中發現[20]，腫瘤內調節性T細胞（regulatory T cell Treg）比例顯著降低（P<0.001）導致CD8陽性/Treg比例顯著增加，說明免疫殺傷能力增強，使腫瘤免疫逃逸失敗，可殺滅腫瘤細胞，延長生存期。

3.3.2 RFA聯合Tremelimumab（曲美木單抗）

RFA聯合Tremelimumab導致腫瘤內CD8陽性T細胞的增加，Tremelimumab的前4個周期中患者外周血中無活化CD4陽性T細胞、CD8陽性T細胞的百分比升高，在基線和兩次劑量最后腫瘤活檢顯示明顯的腫瘤內CD3陽性/CD8陽性T細胞浸潤，二次劑量后反應者VS非反映者CD3和CD8免疫細胞顯著浸潤。

3.4 免疫治療聯合TACE

可行性評估試驗Tremelimumab聯合TACE治療uHCC的臨床研究[34]，入組人群≥18歲病理學證實HCC，ECCG 0-2分，不適合肝移植，切除或者RFA的患者，BCLC C級索拉非尼治療后進展或者不能耐受且存在可接受次全RFA疾病的患者，BCLC B期以TACE為標準治療，肝硬化Chlid-PughA或者B，無慢性自身免疫性或炎癥性腸病病史，研究方法，Tremelimumab不同劑量直到達到停止標準，前第36天進行次全RFA/CA，主要目的聯合治療的可行性。觀察到霍華德CD4+和CD8+T細胞數量的增加;霍華德CD8+T細胞百分率比基線增加2倍并且持續至少12周，Tremelimumab的有效性可能取決于活化的免疫細胞轉移至腫瘤的能力。

3.5 雙重免疫治療

3.5.1 Nivolumab和利匹單抗（Ipilimumab）

聯合治療晚期黑色素瘤患者的III期臨床試驗發現[35]，隨訪36個月后聯合用藥組的受試者存活人數超過50%，而單藥Nivolumab組mOS為37.6個月，HR為0.55，Ipilimumab組mOS為19.9個月，HR為0.65。聯合用藥組的ORR為58%，Nivolumab聯合Ipilimumab遠高于Ipilimumab組和Nivolumab組（分別為19%，44%），可獲得更長的mPFS和更高的ORR。提示聯用能有效提高晚期黑色素瘤患者的生存質量。

3.5.2 Durvalumab聯合Tremelimumab

Durvalumab聯合Tremelimumab治療uHCC患者的I期臨床試驗發現[36]，聯合用藥組ORR為25%，較單藥ORR17%提升顯著，初步提示兩藥聯用在uHCC患者治療中有良好的應用前景。

4 結論和期望

晚期肝癌系統治療的目標是減輕腫瘤負荷，延長生存時間，提高生活質量。多手段聯合仍是未來肝癌治療的發展趨勢。肝癌的免疫聯合治療逐漸被重視，也是未來治療的趨勢。雖然單藥的療效有限，但無論是免疫聯合靶向治療、雙免疫聯合治療、免疫聯合化療、免疫聯合TACE還是免疫聯合放療等的聯合治療，在未來都很有前景。此外，我們在進行臨床決策的同時，也需要平衡藥物的毒性反應及臨床療效之間的關系。我們也期待在不遠的將來更多Ⅲ期臨床研究能夠獲得成功，造福更多的晚期肝癌患者。

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