蒼耳草凝膠劑研制及質量控制

王瑩 李赫男 張欣竹 邱艷君

摘 要：本試驗采用乙醇超聲提取法，制得蒼耳草稠膏;采用單因素試驗篩選凝膠劑基質、防腐劑、保濕劑及溶劑的種類;正交試驗優化處方。確定蒼耳草凝膠劑最佳工藝條件為：以2%的卡波姆940為基質，0.01g的苯甲酸為防腐劑，3g的甘油為保濕劑，3mL的乙醇為助溶劑，制備的凝膠劑進行質量檢查，該方法工藝穩定、質量可靠，符合2015版藥典要求。

關鍵詞：蒼耳草;凝膠劑;制備工藝;質量檢查

蒼耳草來源于菊科植物蒼耳（Xanthium? ?sibiricum? ?Patrin） 的地上部分，多生于荒地、原野、路邊及村落、城鎮曠地，廣布全國各地。主要含蒼耳苷、脂肪油、生物堿、維生素C，尚含查耳酮衍生物、水溶性苷、葡萄糖、果糖、氨基酸、酒石酸等，民間通常將鮮蒼耳草莖、葉用冷開水洗凈后搗爛外敷，來治疥癬、濕癥、蜂刺、蟲螫[1]。這樣的使用方法既不方便又無法控制其質量及安全性，而凝膠劑具有保護作用、潤澤作用，涂后局部感覺舒適、涼爽、無黏膩感、無刺激性，并可以使藥物作用持久[2]。本研究對蒼耳草凝膠劑的制備工藝及配方進行優化篩選，為進一步開發蒼耳草的新劑型提供一定的理論依據。

1 材料與儀器

蒼耳草（吉林農業科技學院左家校區沙家溝）;卡波姆940（源葉生物）;羥丙基甲基纖維素（天津市光復精細化學研究所）;海藻酸鈉（天津興復精細化工研究所）;苯甲酸（天津市福晨化學試劑廠）;山梨酸鉀（天津市福晨化學試劑廠）;尼泊金乙酯（天津市福晨化學試劑廠）;甘油（天津市致遠化學試劑有限公司），1，2-丙二醇（沈陽新宇化工）;聚乙二醇400（天津市福晨化學試劑廠）;吐溫20（天津市福晨化學試劑廠）。

小鼠：由吉林農業科技學院動物實驗室提供，室溫為25℃、相對濕度為40%，光照和通風均為良好，采用標準飼料喂養。

抽濾機（鄭州長城科工貿有限公司）;TDL80-2B離心機（長沙高新技術產業開發湘儀離心機儀器有限公司）;旋轉蒸發儀（上海裕康科教儀器設備有限公司）;電子天平（上海精天電子儀器有限公司）;電熱鍋鼓風干燥箱（吳江長勝烘箱制造有限公司）;NDJ-1旋轉粘度計（上海精密儀器儀表有限公司）。

2 試驗方法

2.1 原料藥的前處理

將蒼耳草除去根及其他雜物后進行干燥，粉碎后備用。

2.2 蒼耳草稠膏的制備

稱取蒼耳草50g，粉碎過40目篩，加10倍量乙醇，浸泡30分鐘，超聲波提取2次，每次30分鐘，過濾，合并濾液，濃縮至 100mL，加入150mL無水乙醇，在4℃冰箱中過夜沉淀[3]，濾液抽濾濃縮，定容至25mL，得到質量濃度為1g/mL（以生藥計）的蒼耳草稠膏，滅菌后冷藏備用。

2.3 蒼耳草凝膠的制備

通過多次預實驗，初步篩選出蒼耳草凝膠劑的制備方法：稱取適量凝膠劑基質，均勻的置于適量水中，靜置30分鐘使其充分溶脹;稱取蒼耳草提取物，加入保濕劑、防腐劑，混勻，加至已經溶脹的基質中攪拌均勻;調節pH值等于6，加水至25mL，攪拌均勻，即得蒼耳草凝膠。

3 單因素試驗

3.1 基質的選擇

分別以羥丙甲纖維素、卡波姆940、海藻酸鈉作為蒼耳草凝膠劑的基質，在其他條件不變、基質濃度為2%的情況下，按“2.3”方法制備蒼耳草凝膠進行平行試驗。對制得的蒼耳草凝膠進行質量檢測，分別考察其成型、色味、涂展度、流動性，并進行綜合評價，選出蒼耳草凝膠劑的最佳基質種類。

3.2 防腐劑的選擇

分別以山梨酸鉀、苯甲酸和尼泊金乙酯作為防腐劑，在其他條件不變情況下制備蒼耳草凝膠劑，將制備好的凝膠劑室內常溫避光儲存15天，考察防腐效果;在日光燈下觀察蒼耳草凝膠的光澤性及氣味，進行比較，通過對防腐效果和光澤性綜合考察選出最佳防腐劑種類。

3.3 保濕劑的選擇

分別以甘油、丙二醇和聚乙二醇為蒼耳草凝膠劑的保濕劑。對這三組蒼耳草凝膠進行稱量，放置在鼓風干燥箱中，在55℃的條件下放置1小時，取出后再進行稱量，分別計算這三組蒼耳草凝膠的失水率，根據失水率選出最佳的保濕劑種類。

3.4 溶劑的選擇

分別以乙醇、聚乙二醇400和吐溫20作為溶劑，溶解蒼耳草稠膏后再與基質混合，觀察稠膏在三種溶劑中的溶解度大小。在其他條件不變的情況下，按“2.3”方法制備蒼耳草凝膠進行平行試驗。對這三組蒼耳草凝膠的光澤性進行比較，根據溶解度和光澤性選出最佳的溶劑種類。

3.5 正交試驗

根據單因素考察結果進行正交試驗。選取出三個對凝膠劑質量影響較大的單因素的用量為考察因素，采用L9（34）方案通過正交試驗得到最優處方，以感官評價結果為分析指標，所得的正交試驗結果即為蒼耳草凝膠劑的最佳工藝配方（見表1）。

3.6 驗證試驗

按照正交試驗所得的最佳處方，對蒼耳草凝膠劑進行驗證試驗，檢查其光澤性，保濕性，粘稠度及延展性。

4 質量檢查

根據2015版【中國藥典】凝膠劑質量檢查的要求[4]，對制備的蒼耳草凝膠進行如下質量檢查。（1）穩定性檢查;（2）粘度檢查;（3）保濕性檢查;（4）PH的測定;（5）皮膚刺激性;（6）涂布性檢查。

5 結果與分析

5.1 基質的選擇結果

由表2可知，分別用羥丙甲纖維素、卡波姆940、海藻酸鈉為基質所制備的蒼耳草凝膠劑中，通過對成型、色味、透明度、流動性的考察，選用卡波姆940作為基質時成型更好、流動性更佳，故卡波姆940作為基質制備的蒼耳草凝膠效果最佳。

5.2 防腐劑的選擇結果

由表3可知，用不同的防腐劑：尼泊金乙酯、苯甲酸、山梨酸鉀所制備的蒼耳草凝膠劑中，通過對光澤性和氣味的考察，選用苯甲酸作為防腐劑時光澤性最好且無刺激性氣味，防腐效果最佳。

5.3 保濕劑的選擇結果

由表4可知，用不同的保濕劑：甘油、丙二醇、聚乙二醇制備蒼耳草凝膠劑，甘油的失水率最低，故選用甘油作為保濕劑效果最佳。

5.4 溶劑的選擇結果

由表5可知，用不同種類的溶劑：乙醇、聚乙二醇400、吐溫20制備蒼耳草凝膠劑，乙醇的溶解效果最好，故選用乙醇作為溶劑效果最佳。

5.5 正交試驗結果

綜合單因素試驗結果，以影響因素較大的基質濃度（A）、保濕劑質量（B）、溶劑體積（C）3個因素，按照上述“2.3”項下方法制備每份25mL的紫珠葉凝膠，進行正交試驗及方差分析。結果見表。

通過正交實驗極差分析，影響蒼耳凝膠劑的3個因素程度為A>C>B，最佳方案為A1B1C1，即卡波姆940添加量2%，甘油添加量3g，乙醇添加量3mL，在此配比下制成的凝膠質地細膩均勻，無油膩感，透明度好，粘稠度適中，且pH值適中，不會對皮膚產生刺激性，為最佳工藝配方。

方差分析可見，A因素、B因素、C因素對綜合評分影響達顯著水平（均p<0.05）。綜合評分影響由高到低是A>C>B，與極差分析結果一致。

綜上所述，在考慮了試驗誤差后，A因素、B因素、C因素對綜合評分影響達顯著水平（均p<0.05），最佳組合為A1B1C1，即基質濃度取2%，保濕劑質量取3g，溶劑體積取3mL時，綜合評分最佳。

5.6 驗證試驗結果

表5-6結果顯示，蒼耳草凝膠劑的光澤性、失水率、粘度、延展性均符合《中華人民共和國藥典》2015年版第四部制劑通則凝膠劑項下的相關規定。

5.7 質量檢查結果

5.7.1 穩定性檢查結果

通過三個批號蒼耳草凝膠的穩定性試驗結果表明：其離心穩定性、冷凍穩定性、熱穩定性試驗都良好，說明該工藝可行。

5.7.2 粘度檢查

通過三個批號蒼耳草凝膠的粘度檢查結果表明：其粘度都適中，說明該工藝可行。

5.7.3 保濕性檢查

三個批號的蒼耳草凝膠在鼓風干燥箱中烘干1小時后，失水率分別為28.9%、29.0%、26.4%，均符合藥典標準，說明工藝可行。

5.7.4 pH值的測定

三個批號蒼耳草凝膠的pH值分別為7.1、7.0、6.9，都在6～8的中性范圍內，說明該工藝可行。

5.7.5 皮膚刺激性

通過三個批號蒼耳草凝膠的小鼠皮膚刺激性試驗結果表明：三只小鼠皮膚均未出現刺激反應。說明該工藝可行。

5.7.6 涂布性檢查

通過三個批號蒼耳草凝膠的涂布性檢查，其平均分分別為9.49、9.83、9.27結果表明平均分數都在9分以上，說明該工藝生產的蒼耳草凝膠質地細膩，無異物感。

結論：通過單因素及正交試驗得蒼耳草凝膠劑的最佳制備工藝條件：以濃度為2%卡波姆940為基質，0.01g的苯甲酸為防腐劑，3g甘油作為保濕劑，3mL乙醇作為溶劑制備25mL的蒼耳草凝膠劑。通過對凝膠劑進行質量檢查，得出該方法制備的蒼耳草凝膠劑，其制備工藝穩定可行，質量可控，符合2015版《中國藥典規定。

參考文獻

[1] 雷雨，李偉東，蔡寶昌.蒼耳草的研究進展[J].現代中藥研究與實踐，2021，25（4）：81-83.

[2] 黃珍珍，曹暉.凝膠劑的研究及應用概況[J].中南藥學，2019，17（02）：210-215.

[3] 張璐，張斌，賴梅生.柏地威濕疹凝膠劑的研制及質量控制方法的研究[J].應用化工，2018，47（2）：307-308.

[4] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].四部.北京：中國醫藥科技出版社，2015.通則0114：19+0831：101+0631：77.