鹿瓜多肽注射液治療3071例骨關(guān)節(jié)炎真實世界療效分析

劉興興 黎元元 魏戌

摘要 目的：比較骨關(guān)節(jié)炎患者使用或不使用鹿瓜多肽注射液的療效（好轉(zhuǎn)率）是否存在差異。方法：本研究數(shù)據(jù)來自全國多家三甲綜合醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS），共納入骨關(guān)節(jié)炎患者信息22 855例，最終納入3 071例使用鹿瓜多肽注射液的患者為鹿瓜多肽觀察組，3 071例未使用鹿瓜多肽注射液的患者為對照組。采用傾向性評分法平衡2組混雜因素，通過3種Logistic回歸方法比較2組療效是否存在差異。結(jié)果：在未控制混雜因素的情況下，2組有效率差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。分別通過3種Logistic回歸分析方法進行分析，均顯示回歸系數(shù)大于0，且差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：使用鹿瓜多肽注射液的骨關(guān)節(jié)炎患者與不使用鹿瓜多肽注射液的患者治療結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義，且觀察組的治療結(jié)果優(yōu)于對照組。但鑒于回顧性研究可能存在大量未知的混雜因素，因此該結(jié)果仍有待于前瞻性研究進一步驗證。

關(guān)鍵詞 鹿瓜多肽;骨關(guān)節(jié)炎;真實世界;傾向性評分;Logistic回歸分析;混雜因素;效應量;療效

Abstract Objective：To compare the curative effect（improvement rate）of patients with osteoarthritis with or without cervus and cucumis polypeptide injection（CCPI）.Methods：The study extracted data from the information management systems（hospital information system，HIS）of grade ⅢA hospital across the country.A total of 22，855 patients with osteoarthritis were collected.A total of 3 071 patients were treated by CCPI as the experimental group while patients of the same number who did not use CCPI were assigned to the control group.The propensity score method was used to balance the confounding factors，and the 3 logistic regression methods were used to judge whether there was statistical difference.Results：The effect difference between the groups was statistically significant（P<0.05）when the confounding factors were not controlled.The result showed that the regression coefficient was greater than zero and the difference was statistically significant（P<0.05）through the 3 logistic regression analyses.Conclusion：The clinical effect of patients with arthritis who used CCPI is better than that of the patients who did not receive CCPI.However，considering the retrospective study may be a large number of unknown confounding factors，and the result remain to be confirmed through prospective studies.

Keywords Cervus and cucumis polypeptide injection; Osteoarthritis; Real world; Propensity score; Logistic regression analysis; Mixed factors; Effect size; Efficacy

中圖分類號：R274.9;R684.3文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.07.020

骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）是一種以軟骨退行性改變?yōu)樘卣鞯穆躁P(guān)節(jié)疾病，常伴有疼痛、功能障礙和殘疾[1]，嚴重威脅人類健康和影響人們的生命質(zhì)量，給社會帶來沉重的負擔[2-4]。《素問·痹論》指出：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也。”[5]OA特點為“本虛標實”，腎虛為本，外感風寒濕邪為標，臨床上常以補肝腎、強筋骨、補益氣血治其本，祛風散寒除濕、活血通絡止痛治其標[6]。

鹿瓜多肽注射液是一種復方制劑[7]，主要成分是鹿骨和甜瓜的干燥種子，提取后可改善微循環(huán)和調(diào)節(jié)骨代謝。本品中的鹿骨可以誘導多肽類生物因子，繼而有效促進骨形成和骨源性生長因子合成[8];甜瓜籽提取物可使骨折局部組織的毛細血管通透性下降，減輕局部疼痛，改善局部組織血供，還可以降低全血黏度，為新骨形成提供穩(wěn)定的供血環(huán)境[9]。

本研究使用廣義Boosted模型（Generalized Boosted Model，GBM）傾向評分加權(quán)法[10]，針對整理到的HIS數(shù)據(jù)，對可能存在的混雜因素進行加權(quán)處理，使用3種Logistic回歸分析，客觀的分析和評價鹿瓜多肽注射液治療OA的臨床療效，為臨床用藥提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究數(shù)據(jù)來源于中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究建立的醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫基于全國多家三甲綜合醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）提取的22 855例診斷為“骨關(guān)節(jié)炎”的患者住院信息，主要包括患者的一般信息記錄、診斷信息記錄、醫(yī)囑記錄、治療結(jié)局等。通過對提取的HIS數(shù)據(jù)進行整合、標準化選取滿足以下標準的數(shù)據(jù)納入本研究。

1.2 納入標準 鹿瓜多肽觀察組（簡稱為“鹿瓜組”）選擇鹿瓜多肽注射液治療OA的病例，共3 071例。對照組選擇主要診斷為OA且未使用過鹿瓜注射液的人群，共19 784名，與病例組按照年齡±5歲，性別相同、入院病情相似進行1∶1匹配，最終納入3 071例。

1.3 混雜因素的界定 混雜因素包括年齡、性別、入院病情、住院天數(shù)分段、住院費用、病重天數(shù)分段、排名前30位的鹿瓜組和對照組共有合并病、排名前30位的鹿瓜組和對照組共有合并用藥。

1.4 結(jié)局指標 原始數(shù)據(jù)中，治療結(jié)局分為治愈、好轉(zhuǎn)、其他、無效、死亡，為了方便比較，我們將治愈、好轉(zhuǎn)的治療結(jié)局統(tǒng)一認定為好轉(zhuǎn)，其他、無效、死亡認定為非好轉(zhuǎn)，以重新編碼后的治療結(jié)局作為鹿瓜組和對照組組間比較的分類變量[11]。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SAS 9.0統(tǒng)計軟件和R統(tǒng)計軟件中的Twang包進行數(shù)據(jù)分析。根據(jù)混雜因素不同，分別采用χ2檢驗、Logistic回歸，比較OA患者使用或不使用鹿瓜多肽注射液的療效（好轉(zhuǎn)率）是否存在差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不分層療效分析 不考慮混雜因素的影響，分析使用鹿瓜組與不使用鹿瓜組治療骨關(guān)節(jié)炎的療效差異。見表1。

由表1可知，未考慮混雜因素影響時，2組治療結(jié)局差異有統(tǒng)計學意義，且鹿瓜組的治療結(jié)果優(yōu)于對照組（P<0.05）。

2.2 傾向性評分

2.2.1 潛在的混雜因素分析 基于臨床經(jīng)驗以及專業(yè)知識，人口學變量（如年齡、性別）以及入院病情、醫(yī)療費用、用藥、合并病情況等在2組間可能是不同的，而這些變量可能會影響治療結(jié)局，如入院病情不同，起始基線也就不同，治療效果就會有差異[12]，這些變量稱為混雜因素，具體見表2。

2.2.2 混雜因素對處理分配的影響程度 我們利用GBM方法對2組進行傾向評分估計，得到2組中混雜因素變量對隨機分配的相對影響程度表[13]，一般來說二者呈正相關(guān)，即相對影響程度越大，該協(xié)變量對分組的隨機分配影響越大[14]。見表3。由表3可知，對2組相對影響程度排名前10位的分別是“住院總費用”“住賴氨匹林”“費用類別”“關(guān)節(jié)病”“肺部感染”“金天格膠囊”“洛索洛芬”“強骨膠囊”“倍他米松”“阿法骨化醇膠囊”“創(chuàng)傷”。可以看出2組人群中“住院總費用”的影響程度最大，說明住院總費用在基線的差異對估計傾向評分的影響最大。

2.3 傾向性評分結(jié)果 傾向性評分法通過連續(xù)迭代將KS統(tǒng)計量優(yōu)化到最小，以平衡2組混雜因素。協(xié)變量的平衡度與2組之間的迭代次數(shù)之間的關(guān)系如圖1所示。通過twang包中的summary函數(shù)，樣本n=1 500，在第1 478次迭代的時候，2組的協(xié)變量的平衡達到最優(yōu)。

每個個體傾向值得分的分布箱線圖如圖2所示。箱子中的黑心實點代表中位數(shù)，箱子左右兩邊分別表示上下四分位數(shù)，超出左右虛線的可視為異常值。如果要做傾向值匹配或分層，那么2組箱線圖之間需要重疊的部分越多越好，匹配和分層的原理是相同或相近的傾向值得分的個體匹配或分為一層，因而重疊越多，就有更多的觀測納入進來。然而，如果2組之間沒有重疊，并不意味著觀察組和對照組之間的協(xié)變量平衡情況不好，二者也沒有必然的聯(lián)系。

鹿瓜組和對照組傾向評分前后混雜變量的平衡情況見表4。可以發(fā)現(xiàn)加權(quán)前，變量的K-S檢驗的P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義，加權(quán)后仍有部分變量的K-S檢驗的P<0.05。若樣本數(shù)量充足，微小的差異也能使結(jié)論具有統(tǒng)計學意義。因此，僅僅是P<0.05并不能確定最終結(jié)論。效應量是一個獨立于樣本量的指標，對于處理組的平均處理效應（Average Treatment Effectamongthe Treated，ATT）的估計，效應量等于處理組與對照組均值差除以處理組的標準差，如果估計總體人群的平均處理效應（Average Treatmenteffect，ATE），則分母改為2組合并標準差，效應量越大，表示2組間總體均值的差異越大。因此，2組間協(xié)變量分布差異可以通過加權(quán)處理得到很好的平衡。同時，該方法也能夠較好解決數(shù)據(jù)缺失問題，平衡2組間的缺失率。

圖3展示了加權(quán)前后效應量（Effect Size）的變化。對于絕大多數(shù)變量，加權(quán)后效應量顯著減少（藍線所示），部分變量的效應量增加（紅線所示），紅色實心點代表差異的統(tǒng)計顯著性。

為了更直觀地觀察2組混雜因素平衡前后的情況，用圖4比較加權(quán)前后P值分布狀態(tài)和均勻分布值。多個P值在加權(quán)前接近于0，說明差異有統(tǒng)計學意義;更多P值在加權(quán)后沿均勻變量的累積分布離散。因此可以得出結(jié)論，經(jīng)過加權(quán)后，2組間協(xié)變量的分布差異得到了顯著改善，2組間協(xié)變量的分布差異得到了較好的平衡。

2.4 Logistic回歸分析結(jié)果

本研究采用了3種不同的Logistic回歸方法分析2組患者的療效是否有差異。采用單變量的logistic回歸，得到的回歸系數(shù)1.912 11大于0，P<0.05，認為鹿瓜組的治療效果優(yōu)于對照組;使用傾向評分對對照組個體進行加權(quán)處理后，再次進行單變量Logistic回歸，得到的回歸系數(shù)1.663 18大于0，P<0.05，認為鹿瓜組的治療效果優(yōu)于對照組;帶協(xié)變量的傾向評分加權(quán)l(xiāng)ogistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)系數(shù)1.663 09大于0，P<0.05，認為鹿瓜組的治療效果優(yōu)于對照組。結(jié)合以上3種方法，基于統(tǒng)計學結(jié)果，鹿瓜組與對照組的治療結(jié)果存在差異，并且鹿瓜組的治療結(jié)果優(yōu)于對照組。見表5。

3 討論

鹿瓜多肽是通過現(xiàn)代科技從梅花鹿骨和甜瓜籽提取物中提取的一種多肽類制劑[15]。其中梅花鹿骨早就被《本草綱目》記載可以“……生精補髓，養(yǎng)血益陰，強筋健骨”，而甜瓜籽則具有消瘀散結(jié)、止痛消痹的功效[16]。有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)鹿瓜多肽注射液能夠使大鼠滑膜組織金屬基質(zhì)蛋白酶-3（Matrix Metalloproteinase 3，MMP-3）表達降低，使金屬蛋白酶組織抑制因子-1抗體表達增高，從而可以阻止骨關(guān)節(jié)軟骨病變[17]。戴政文[18]研究發(fā)現(xiàn)，鹿瓜多肽注射液能降低膝關(guān)節(jié)液中一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、白細胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）的含量。葉春萍等[19]研究結(jié)果表明鹿瓜多肽注射液能有效改善OA患者疼痛癥狀。周歡斌[20]采用鹿瓜多肽聯(lián)合雙醋瑞因治療KOA，在治療4周后VAS評分及關(guān)節(jié)壓痛度均有所下降。羅東方等[21]采用鹿瓜多肽聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖作為觀察組治療OA，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的總有效率為95.00%，明顯高于僅使用鹽酸氨基葡萄糖的對照組，而Lequesne評分顯著低于對照組，說明鹿瓜多肽可以通過改善患者炎癥情況治療膝骨關(guān)節(jié)炎，且安全有效。李明等[22]研究中發(fā)現(xiàn)觀察組炎癥介質(zhì)水平低于對照組（P<0.05），也表明鹽酸氨基葡萄糖片聯(lián)合鹿瓜多肽注射液可起到相互協(xié)同的作用，在降低局部炎癥介質(zhì)的同時修復、改善膝關(guān)節(jié)軟骨功能，降低局部毛細血管通透性，且觀察組Lequesne評分、臨床治療總有效率均優(yōu)于對照組（P<0.05）。

本研究選擇傾向性評分加權(quán)法對混雜因素處理后進行療效比較，該方法能有效提升非隨機資料組間的均衡性，減少混雜因素的影響，使研究結(jié)果接近真實世界[23]。因此本研究采取此方法比較骨關(guān)節(jié)炎患者使用或不使用鹿瓜多肽注射液的療效（好轉(zhuǎn)率）是否存在差異。結(jié)果顯示，不論是在控制混雜因素之前，還是使用傾向評分加權(quán)法后，統(tǒng)計結(jié)果顯示2組的有效率比較差異有統(tǒng)計學意義。尤其是通過傾向評分平衡2組間協(xié)變量的分布差異后，通過不帶協(xié)變量的傾向性評分加權(quán)Logistic回歸和帶協(xié)變量的傾向評分加Logistic回歸的方法，有效地平衡混雜因素，得出的結(jié)論更加真實、更接近臨床實際療效。通過各種方法的分析結(jié)果說明使用鹿瓜多肽注射液的關(guān)節(jié)炎人群的患者與不使用鹿瓜多肽注射液的患者治療結(jié)果存在差異，并且鹿瓜組的治療結(jié)果優(yōu)于對照組。OA發(fā)病機制目前尚未明確[24]，運用于KOA治療的西藥主要為非甾體抗炎藥（Nonsteroidal Anti Inflammatory Drugs，NSAIDs）、軟骨保護劑、關(guān)節(jié)腔注射藥物和糖皮質(zhì)激素等，晚期可采取關(guān)節(jié)置換術(shù)。雖治療方式多樣，但均以對癥治療為主，治療效果因人而異，且存在不良反應，有效預防和治療KOA已經(jīng)成為我國亟待解決的重大社會問題[25]。本研究說明鹿瓜多肽注射液治療骨關(guān)節(jié)炎安全有效，為臨床骨關(guān)節(jié)炎患者合理用藥方案提供參考依據(jù)，值得在臨床中推廣應用。

本研究的不足之處在于，由于真實世界研究自身的局限性，不可避免的會導致數(shù)據(jù)的缺失及數(shù)據(jù)質(zhì)量的參差不齊;本研究是來源于全國多家大型三甲醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫中3 071例使用鹿瓜多肽的OA患者信息，但目前通過住院或門診病歷不能滿足對患者真實診療或疾病情況的掌握，比如生存情況、服藥時間、不良反應等，需要進行隨訪工作完善數(shù)據(jù)內(nèi)容;真實世界中OA患者證型相兼，癥狀較復雜[26]，治療也跟諸多因素相關(guān)。同時，與真實世界比較，本研究納入病例仍相對較少，納入的病例多來自西醫(yī)醫(yī)院，可能存在選擇性偏倚，不能充分反映所有醫(yī)院的整體情況，因此需要對其進行進一步優(yōu)化和改善，在之后的研究中應當采取一定的措施避免上述問題的發(fā)生。所以，本回顧性研究結(jié)果只能作為臨床用藥參考，鹿瓜多肽注射液治療骨關(guān)節(jié)炎的療效尚需要設(shè)計嚴謹?shù)那罢靶耘R床試驗進一步證實。

參考文獻

[1]Wang B，Liu W，Xing D，et al.Injectable nanohydroxyapatite-chitosan-gelatin micro-scaffolds induce regeneration of knee subchondral bone lesions[J].Sci Rep，2017，7（1）：16709.

[2]Silva C，Amaro A，Pinho A，et al.Feasibility of a Home-Based Therapeutic Exercise Program in Individuals With Knee Osteoarthritis[J].Arch Rheumatol，2018，33（3）：295-301.

[3]Kus G，Yeldan I.Strengthening the quadriceps femoris muscle versus other knee training programs for the treatment of knee osteoarthritis[J].Rheumatol Int，2019，39（2）：203-218.

[4]DeVita P，Aaboe J，Bartholdy C，et al.Quadriceps-strengthening exercise and quadriceps and knee biomechanics during walking in knee osteoarthritis：A two-centre randomized controlled trial[J].Clin Biomech（Bristol，Avon），2018，11（59）：199-206.

[5]人民衛(wèi)生出版社.黃帝內(nèi)經(jīng)素問[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：164-167.

[6]黃荷，宋陽.骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)藥治療的實驗及臨床研究概況[J].中醫(yī)正骨，2005，17（7）：69-70.

[7]Miller PD，Pannacciulli N，Brown JP，et al.Denosumab or Zoledronic Acid in Postmenopausal Women With Osteoporosis Previously Treated With Oral Bisphosphonates[J].J Clin Endocrinol Metab，2016，101（8）：3163-3170.

[8]王建芳，鄧鳳云.鹿瓜多肽注射液的臨床應用研究進展[J].臨床合理用藥雜志，2019，12（19）：177-179.

[9]Weaver CM，Gordon CM，Janz KF，et al.The National Osteoporosis Foundation′s position statement on peak bone mass development and lifestyle factors：a systematic review and implementation recommendations[J].Osteoporos Int，2016，27（4）：1281-1386.

[10]廖星，曾憲斌，謝雁鳴，等.運用傾向性評分方法探索真實世界苦碟子注射液治療冠心病的療效[J].中國中藥雜志，2013，38（18）：3172-3179.

[11]郝璐，謝雁鳴，章軼立，等.基于醫(yī)院信息系統(tǒng)的清開靈注射液治療缺血性腦血管疾病的真實世界療效分析[J].中醫(yī)雜志，2019，60（13）：1123-1128.

[12]陳仁波，蓋國忠，謝雁鳴，等.應用傾向性評分方法分析脈血康膠囊對缺血性腦血管病治療結(jié)局的影響[J].世界中醫(yī)藥，2019，14（1）：104-108.

[13]申浩，楊偉，謝雁鳴，等.運用傾向性評分的方法探討聯(lián)合使用燈盞細辛射液對冠心病患者臨床結(jié)局的影響[J].中國中藥雜志，2013，38（18）：3166-3171.

[14]楊薇，李霖，謝雁鳴，等.舒血寧注射液臨床用藥劑量對肝功能影響的臨床實效研究[J].中國中藥雜志，2013，38（18）：3076-3083.

[15]江陟郝.鹿瓜多肽促進膝骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細胞增殖機制的實驗研究與臨床觀察[D].福州：福建中醫(yī)藥大學，2011：19-20.

[16]中華人民共和國衛(wèi)生部藥典委員會.《中華人民共和國藥典》（一部）[S].北京：人民衛(wèi)生出版社，1977：326.

[17]鞠大宏，張春英，吳皓，等.鹿瓜多肽注射液對CⅡ誘導的免疫性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)滑膜組織MMP-3和TIMP-1mRNA表達的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學雜志，2005，11（1）：27-28，31.

[18]戴政文.鹿瓜多肽關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射對兔膝骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)液中NO、IL-1β水平的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20（35）：4483-4484，4493.

[19]葉春萍，何凡，沈翠華，等.抗骨增生膠囊聯(lián)合鹿瓜多肽對骨關(guān)節(jié)炎血清IL-1β、bFGF、TGF-β及關(guān)節(jié)液TIMP-1、SOD水平的影響[J].中國老年學雜志，2018，38（13）：3185-3187.

[20]周歡斌.鹿瓜多肽聯(lián)合雙醋瑞因治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效[J].骨科臨床與研究雜志，2019，4（5）：305-307.

[21]羅東方，詹志軍，代百發(fā).鹿瓜多肽治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2016，16（10）：1334-1336.

[22]李明，倪建龍，邱璽鵬.鹽酸氨基葡萄糖片聯(lián)合鹿瓜多肽注射液治療膝骨關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].山西醫(yī)藥雜志，2019，48（2）：207-209.

[23]常紅，陳淑良，張策.傾向評分匹配法在醫(yī)學科研工作中的應用及SPSS實操[J].中華醫(yī)學科研管理雜志，2017，30（4）：268-272.

[24]蔣嬡，譚啟釗，趙振達，等.雌激素補充與骨關(guān)節(jié)炎[J].醫(yī)學綜述，2020，26（3）：417-421.

[25]宋瑩，秦月鵬，李璐，等.中醫(yī)治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究進展[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（12）：68-72.

[26]葛偉韜.基于真實世界的膝骨性關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候規(guī)律研究[D].北京：中國中醫(yī)科學院，2017：41.

（2020-05-10收稿 責任編輯：蒼寧）