帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達的晚期非小細胞肺癌的藥物經濟學評價

劉國強 康朔 王欣晨

摘 要 目的：從我國衛(wèi)生體系角度評價帕博利珠單抗對比一線化療方案治療程序性細胞死亡蛋白配體1（PD-L1）高表達的晚期非小細胞肺癌的經濟性。方法：利用已發(fā)表的KEYNOTE-042臨床試驗數據和相關文獻數據建立馬爾可夫模型，評價帕博利珠單抗對比一線化療方案的經濟性;模擬時限為20年，周期為3周，對成本和效用采用5%的貼現率進行貼現。采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析法評價模型結果的穩(wěn)定性。結果：基礎分析結果顯示，帕博利珠單抗對比一線化療方案可多獲得1.62個質量調整生命年（QALY），增量成本為54 648元，增量成本-效用比為33 686元/QALY，低于我國的意愿支付閾值（WTP）。單因素敏感性分析結果顯示，納武利尤單抗價格、帕博利珠單抗價格、一線化療方案組中接受二線免疫治療的患者比例這3個變量對結果的影響較大。概率敏感性分析結果顯示，在0～140 000元/QALY的WTP范圍內，帕博利珠單抗具有經濟性的概率逐漸增加;當WTP為70 892元/QALY時（2019年我國1倍人均國內生產總值），帕博利珠單抗具有經濟性的概率為95%;當WTP超過100 000元/QALY時，帕博利珠單抗具有經濟性的概率為100%。結論：在我國，帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達的晚期非小細胞肺癌較一線化療方案更具有經濟學優(yōu)勢。

關鍵詞 帕博利珠單抗;化療;程序性細胞死亡蛋白配體1;非小細胞肺癌;藥物經濟學;成本-效用分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the economics of pembrolizumab versus first-line chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer with high programmed cell death protein ligand 1 （PD-L1） expression from the perspective of Chinese healthcare system. METHODS： Published KEYNOTE-042 clinical trial data and relevant literature data were used to establish a Markov model to evaluate the economics of pembrolizumab versus first-line chemotherapy with a 20-years horizon and a 3-week cycle length， discounting costs and utilities using a discount rate of 5%. One-way sensitivity analysis and probabilistic sensitivity analysis were used to evaluate the stability of the model results. RESULTS： The base-case results showed that pembrolizumab yield additional 1.62 QALYs more than first-line chemotherapy， with an incremental cost of 54 648 yuan; the incremental cost-utility ratio was 33 686 yuan/QALY， which was lower than the willingness-to-pay threshold （WTP） in China. The results of one-way sensitivity analysis showed that the price of nivolumab， the price of pembrolizumab and the proportion of patients who received second-line immunotherapy in first-line chemotherapy group had the greatest impact on the results. The results of probabilistic sensitivity analysis showed that the probability of pembrolizumab to be cost-effective gradually increased within the WTP of 0-140 000/QALY. When WTP was 70 892 yuan/QALY （one time of the per capita GDP of China in 2019）， the probability of pembrolizumab to be cost-effective was 95%. When WTP beyond 100 000 yuan/QALY， the probability of pembrolizumab to be cost-effective was 100%. CONCLUSIONS： Pembrolizumab has economic advantages than first-line chemotherapy in the first-line treatment of non-small cell lung cancer with high PD-L1 expression in China.

KEYWORDS? ?Pembrolizumab; Chemotherapy; Programmed cell death protein ligand 1; Non-small cell lung cancer; Pharmacoeconomics; Cost-utility analysis

肺癌是我國及全世界范圍內發(fā)病率和病死率較高的惡性腫瘤之一[1]。據國家癌癥中心統(tǒng)計，2014年肺癌的發(fā)病率和病死率均居我國惡性腫瘤首位[2]。另據統(tǒng)計，2015年我國新發(fā)肺癌病例達73.3萬例，肺癌死亡病例達61.0萬例[3]。非小細胞肺癌是肺癌最常見的亞型，約占肺癌的80%[4]，由于其發(fā)病早期多無明顯癥狀體征，多數患者就診時已到中晚期，導致5年生存率較低[5-6]。

近年來，免疫療法和免疫檢查點抑制劑的出現為非小細胞肺癌提供了新的治療選擇。帕博利珠單抗是一種抗程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）的人源化IgG4單克隆抗體。KEYNOTE-042是一項多中心、隨機、對照的Ⅲ期臨床試驗，其評估了帕博利珠單抗單藥對比一線化療方案治療程序性細胞死亡蛋白配體1（PD-L1）表達陽性的局部晚期或轉移性的非小細胞肺癌的療效和安全性[7]。該試驗結果顯示，帕博利珠單抗與一線化療方案相比，可顯著延長患者的總生存（OS）時間，且不良反應較少;同時，對于PD-L1高表達[腫瘤細胞陽性比例分數（TPS）≥50%）]的患者，其OS時間的延長及臨床獲益更為顯著，其中帕博利珠單抗組患者的中位OS時間為20.0個月[95%置信區(qū)間（95%CI）為15.4～24.9]，一線化療方案組患者的中位OS時間為12.2個月（95%CI為10.4～14.2）。目前，帕博利珠單抗已被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準單藥一線用于治療PD-L1 TPS≥1%的表皮生長因子受體（EGFR）突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排陰性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌[8]。帕博利珠單抗雖展現出較好的療效及安全性，但目前其價格相對較高，患者疾病經濟負擔較重，故針對帕博利珠單抗開展藥物經濟學研究尤為重要。本研究利用KEYNOTE-042臨床試驗數據及已發(fā)表的文獻數據[7，9-15]，從我國衛(wèi)生體系角度評價帕博利珠單抗對比一線化療方案治療PD-L1高表達的晚期非小細胞肺癌的經濟性，以期促進臨床合理用藥，為醫(yī)保決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 目標人群

本研究的目標人群為年齡≥18歲、不攜帶EGFR基因突變和ALK基因易位、TPS≥50%、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分為0或1，且既往未接受過相關治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的患者[7]。按照KEYNOTE-042臨床試驗及已發(fā)表的文獻數據[7，9-15]，將患者分為帕博利珠單抗組和一線化療方案組。

1.2 模型結構

應用Microsoft Excel 2019軟件，根據KEYNOTE- 042臨床試驗數據和相關文獻數據建立馬爾可夫模型，共包括3種互斥的健康狀態(tài)：疾病無進展生存（PFS）、疾病進展（PD）和死亡（Death）。依據臨床治療方案，將模型的循環(huán)周期設定為3周。模型顯示，20年后兩組患者幾乎全部處于死亡狀態(tài)，故本研究將模型模擬時限設為20年。設定兩組患者進入模型時均處于PFS狀態(tài)，患者在每個周期內只能處于一種健康狀態(tài)并接受相應的藥物治療，每個周期末依據轉移概率發(fā)生狀態(tài)轉移。模型結構如圖1所示。

該模型的產出指標包括兩種治療方案的成本和質量調整生命年（QALY），采用《中國藥物經濟學評價指南2020》推薦的5%的貼現率對成本和健康產出進行貼現[16]。通過計算增量成本-效用比（ICER）并與預先設定的意愿支付閾值（WTP）進行比較，以判斷方案的經濟性。根據世界衛(wèi)生組織（WHO）和《中國藥物經濟學評價指南2020》的建議，本研究采用我國2019年1～3倍人均國內生產總值（GDP）作為WTP，即70 892～212 676元/QALY[16-18]。

1.3 治療方案

帕博利珠單抗方案：靜脈輸注帕博利珠單抗，每次200 mg，每3周為1個周期，直至出現PD或不可接受的毒性。最多給藥35個周期。

一線化療方案：靜脈輸注卡鉑5～6 mg/（mL·min）聯(lián)合紫杉醇200 mg/m2或培美曲塞500 mg/m2，每3周為1個周期，直至出現PD或不可接受的毒性。最多給藥4～6個周期。

藥物經濟學考慮的是以某藥物為特征的整個治療方案的經濟性，包括其他相關治療成本及后線治療成本。本研究中，治療過程中出現PD后即停用當前治療方案轉入二線治療。根據KEYNOTE-042臨床試驗中披露的相關信息，患者可接受3種不同的二線治療方案，分別是化療、靶向治療和免疫治療[7]。根據《中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南（2019版）》，本研究假設化療應用多西他賽單藥治療、靶向治療應用安羅替尼治療、免疫治療應用納武利尤單抗治療[6-7]。

1.4 臨床數據

本研究的臨床數據來源于KEYNOTE-042研究，通過對該臨床試驗的PFS曲線和OS曲線進行參數分布擬合并外推得到患者的長期生存數據。利用Getdata Graph Digitizer V2.26軟件從原始生存曲線中取點，利用R語言3.6.3軟件重構患者個體水平數據并進行生存曲線的參數分布擬合，包括指數分布、Weibull分布、Gamma分布、Log-normal分布、Log-logistic分布和Gompertz分布[19-20];根據赤池信息準則（AIC）進行擬合優(yōu)度檢驗，AIC越小表示擬合優(yōu)度越好[21]。本研究分別采用Log- logistic分布和Log-normal分布對PFS曲線和OS曲線進行參數分布擬合，結果如表1所示。利用R語言3.6.3軟件求算曲線的分布參數，包括尺度參數（λ）和形狀參數（γ），依據各曲線的分布參數（表2）計算兩種治療方案下隨時間變化的轉移概率[22]。

1.5 成本和效用

本研究的研究角度為醫(yī)療衛(wèi)生體系角度，故僅納入了直接醫(yī)療成本，包括帕博利珠單抗和一線化療方案的藥品費用、支持治療費用、常規(guī)隨訪費用、二線治療費用、疾病終末期姑息治療費用、嚴重藥品不良反應（按美國國家癌癥研究所通用不良事件術語標準4.0版藥品不良反應等級≥3的不良反應）處理費用[23]。為簡化模型，本研究僅納入兩組間發(fā)生率差異≥5%的嚴重藥品不良反應。嚴重藥品不良反應發(fā)生率來源于KETNOTE-042臨床試驗，藥品成本數據來源于藥品中標價，其他相關成本數據來源于已發(fā)表的文獻[9-14]。為了提高藥物的可負擔性，一項“生命之鑰-腫瘤免疫治療患者援助項目”向患者提供了帕博利珠單抗援助計劃，故筆者在模型中考慮了該援助計劃。該項目2021年1月1日起正式啟用的最新援助方案為：患者自費使用2個療程的帕博利珠單抗后，即可獲得2個療程的贈藥;后續(xù)患者繼續(xù)自費使用2個療程的帕博利珠單抗后，即可接受持續(xù)的贈藥直至出現PD，但患者累計使用帕博利珠單抗最多不超過24個月[24]。本研究假設患者體表面積為1.72 m2（體質量65 kg、身高1.64 m）用以計算藥品使用劑量并估算藥品費用;健康狀態(tài)的效用值來源于已發(fā)表的文獻（PFS狀態(tài)下的效用值為0.77，PD狀態(tài)下的效用值為0.687[14-15]）;同時，本研究還考慮了嚴重藥品不良反應的負效用，具體參數及分布如表3所示。

1.6 敏感性分析

本研究進行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析以驗證模型結果的穩(wěn)定性。在單因素敏感性分析中，根據變量的上下限范圍（若范圍未知，則采用均值±25%作為上下限范圍）逐個計算單一變量改變對ICER值的影響，根據計算結果繪制龍卷風圖;在概率敏感性分析中，根據變量范圍及分布形式重復抽樣，進行1 000次蒙特卡洛模擬（其中成本數據采用Gamma分布，效用值及其他事件發(fā)生率采用Beta分布[25]），根據蒙特卡洛模擬結果繪制成本-效果散點圖及成本-效果可接受曲線。同時，本研究探討了帕博利珠單抗價格下降對于模型結果的影響。

2 結果

2.1 模型驗證結果

在本研究中，筆者采用Log-logistic分布和Log-normal分布對PFS曲線和OS曲線進行參數分布擬合，以獲得臨床試驗觀察期之外的患者長期生存數據。筆者將擬合后的曲線與KEYNOTE-042臨床試驗中所報道的生存曲線進行了對比，結果顯示，KEYNOTE-042臨床試驗報道的OS曲線中，帕博利珠單抗組和一線化療方案組患者的中位OS時間分別為20.2個月和12.2個月，重新擬合后的中位OS時間分別為19.8個月和12.7個月;KEYNOTE-042臨床試驗報道的PFS曲線中，帕博利珠單抗組和一線化療方案組患者的中位PFS時間分別為7.1個月和6.4個月，重新擬合后的中位PFS時間分別為7.4個月和6.7個月。經驗證，模型擬合后的患者中位OS時間和中位PFS時間與KEYNOTE-042臨床試驗中所報道的數據吻合度高、再現性較好。

2.2 基礎分析結果

在20年的研究時限內，帕博利珠單抗組同一線化療方案組相比，增量效用為1.62 QALYs，增量成本為54 648元，ICER為33 686元/QALY，低于我國的WTP。基礎分析結果如表4所示。

2.3 單因素敏感性分析結果

單因素敏感性分析龍卷風圖如圖2所示。由圖2可知，納武利尤單抗價格、帕博利珠單抗價格、一線化療組中接受二線免疫治療的患者比例是對ICER影響最大的變量，其他變量（如帕博利珠單抗組中接受二線免疫治療的患者比例、支持治療費用、多西他賽價格和貼現率等）對ICER具有中度或輕度的影響。單因素敏感性分析結果提示，無論各變量如何變化，帕博利珠單抗的ICER始終低于我國的WTP。

2.4 概率敏感性分析結果

經過1 000次蒙特卡洛模擬，可得概率敏感性分析的成本-效果散點圖（圖3）和成本-效果可接受曲線（圖4）。由圖3可知，絕大部分散點均處于第一象限，提示帕博利珠單抗組的QALYs更長，但同時總成本更高;有8%的散點處于第四象限，表明帕博利珠單抗是絕對優(yōu)勢方案，即成本更低、效用更高。幾乎所有散點均處于我國WTP（70 892元/QALY）之下。Excel 2019軟件運算結果顯示，帕博利珠單抗在WTP為70 892元/QALY時具有經濟性的概率為95%。由圖4可知，當WTP在0～140 000元/QALY范圍內變動時，隨著WTP的增大，帕博利珠單抗具有經濟性的概率不斷增大;尤其當WTP超過100 000元/QALY時，帕博利珠單抗具有經濟性的概率達到100%。

3 討論

腫瘤免疫治療藥物如PD-1單抗、PD-L1單抗作為一種新興的抗腫瘤療法，為惡性腫瘤患者的長期生存帶來了新的希望，但其價格較為昂貴，患者疾病經濟負擔較重。本研究從我國衛(wèi)生體系角度，通過KEYNOTE-042臨床試驗數據和已發(fā)表的文獻數據建立馬爾可夫模型，評價帕博利珠單抗對比一線化療方案治療PD-L1高表達的晚期非小細胞肺癌的經濟性。基礎分析結果顯示，帕博利珠單抗可帶來更多的健康獲益，但同時總成本更高;其ICER為33 686元/QALY，低于我國的WTP。概率敏感性分析結果顯示，當WTP為70 892元/QALY時，帕博利珠單抗具有經濟性的概率為95%，帕博利珠單抗對比一線化療方案更具有經濟性。單因素敏感性分析結果提示，納武利尤單抗價格、帕博利珠單抗價格、一線化療組中接受二線免疫治療的患者比例這3個變量對ICER影響最大，但不論各變量在其范圍內如何變化，帕博利珠單抗的ICER始終低于我國的WTP。

Zhou等[26]在帕博利珠單抗援助計劃尚未更新時，利用KEYNOTE-042臨床試驗公布的數據從我國支付方角度評價了帕博利珠單抗對比一線化療方案治療PD-L1表達陽性的晚期非小細胞肺癌的經濟性，結果顯示，對于PD-L1高表達（TPS≥50%）的患者，帕博利珠單抗同一線化療方案相比的ICER為36 493美元/QALY。該結果雖高于其預設的WTP（26 508美元/QALY），提示帕博利珠單抗不具有經濟性，但該ICER值與WTP已很接近。本研究中，筆者根據最新公布的帕博利珠單抗患者援助計劃更新了藥物經濟學證據，結果發(fā)生了反轉——帕博利珠單抗成為具有經濟學優(yōu)勢的方案。這提示我們應根據最新的政策及價格信息及時更新藥物經濟學證據，助力我國衛(wèi)生部門循證決策。

目前，我國實施以藥物經濟學證據為基礎的國家藥品談判政策，助力動態(tài)管理醫(yī)保藥品目錄，降低患者疾病經濟負擔，提高藥品的可負擔性。雖然根據最新的2020年國家醫(yī)保談判結果，帕博利珠單抗未能成功進入新版醫(yī)保藥品目錄，但其通過更新患者援助計劃顯著降低了患者疾病經濟負擔。按照最新的援助方案，患者使用帕博利珠單抗治療2年僅需花費14萬元，較該藥上市之初年費用60萬元相比[27]，藥物治療成本顯著降低，這使得帕博利珠單抗在一線治療PD-L1高表達的晚期非小細胞肺癌時，成為比一線化療方案更具有經濟學優(yōu)勢的方案，這為我國如何提高高值創(chuàng)新藥物的可負擔性提供了新的思路。

但是，本研究仍存在一定的局限性，主要體現在：（1）研究中的一些關鍵臨床數據并非來源于真實世界而是提取自臨床試驗，這可能會導致一些偏倚。（2）健康狀態(tài)的效用值會因患者所處地區(qū)、種族、文化等不同而產生差異。本研究中的效用值來源于一項西方的相關研究[15]，可能與我國的效用數據有一定的差異;但通過單因素敏感性分析可知，效用值在預設范圍內的變化對結果的影響較小。（3）本研究未納入全部的藥品不良反應，由此得到的結果可能與真實世界數據存在差異;但單因素敏感性分析提示，不良反應發(fā)生率及相關處理費用對結果影響較小。（4）由于缺少相關的“頭對頭”臨床研究，故本研究中未納入全部的潛在對照方案。

盡管存在上述局限，但本研究結論依然具有較高的可信度，即在我國藥物經濟學評價的WTP下，帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達的晚期非小細胞肺癌較一線化療方案更具有經濟優(yōu)勢。期待我國后續(xù)盡快開展基于真實世界的帕博利珠單抗相關藥物經濟學評價，促進臨床合理用藥，為醫(yī)保部門循證決策提供更多參考依據。

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（收稿日期：2020-12-23 修回日期：2021-05-19）

（編輯：胡曉霖）