依非韋倫治療后HIV感染/AIDS患者發生睡眠障礙和焦慮抑郁的影響因素

白少麗，白若靖，周瑩荃，孟慶鑫，王建云，代麗麗，畫 偉

抗反轉錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）是目前治療人類免疫缺陷病毒 （HIV） 感染/艾滋病 （AIDS）最有效的方法，可以顯著降低患者病死率，延長患者生命，改善生活質量[1]。依非韋倫是ART中常用的一種非核苷類反轉錄酶抑制劑（non nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTI），主要通過直接與反轉錄酶結合以阻礙 HIV 的病毒復制。自1998年被美國食品藥品監督管理局批準上市以來，以其確切的抗病毒治療效果及服用便利性一直是世界范圍內應用最廣泛的抗病毒治療藥物之一[2]。2005年開始，依非韋倫進入我國國家免費抗HIV治療目錄，并且至今仍被推薦作為我國HIV感染/AIDS患者初始ART的首選藥物[3]。然而，包括睡眠障礙、焦慮、抑郁、甚至自殺等在內的神經精神不良事件（neuropsychiatric adverse events，NPAE）一直被認為是依非韋倫的主要不良反應。據報道，25%～40% HIV感染/AIDS患者在使用含依非韋倫的過程中會發生NPAE[4]。一項對照研究顯示，1 008 例接受依非韋倫治療1.6年的患者嚴重精神事件的發生率顯著高于對照組，嚴重抑郁、自殺傾向和自殺企圖等事件的發生概率分別為1.6%比0.6%、0.6%比0.3%、0.4%比0[5]。為探討接受依非韋倫為基礎的抗病毒治療方案的HIV感染/AIDS患者睡眠障礙（sleep disorder）、焦慮（anxiety）和抑郁（depression）癥狀（簡稱SAD癥狀）的發生情況及其影響因素，本研究對北京佑安醫院門診2016年1月1日—2017年12月31日開始依非韋倫抗病毒治療的所有HIV感染/AIDS患者進行隨訪，并通過問卷調查等方式獲得相關數據，結果報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象

以2016年1月1日—2017年12月31日 在北京佑安醫院門診開始以依非韋倫為基礎的抗病毒治療方案進行初始抗病毒治療的所有HIV感染/AIDS患者作為研究對象。所有患者符合《艾滋病和艾滋病病毒感染診斷標準（WS239-2019）》中HIV感染/AIDS患者的診斷標準。入選標準：①既往未接受過抗HIV病毒治療；②年齡≥18歲；③使用包含依非韋倫在內的三聯標準抗病毒方案，依非韋倫（600 mg）+ 替諾福韋（300 mg）或齊多夫定（300 mg）+拉米夫定（300 mg）。排除標準：①妊娠；②已診斷精神疾病或接受精神類藥物治療；③拒絕簽署知情同意書；④隨訪信息不全。

1.2 研究方法

患者首次就診簽署知情同意書后行一對一詢問方式進行問卷調查并采血檢測，收集內容包括：①性別、年齡、職業、教育程度、婚姻狀態、身體質量指數（BMI）、合并癥等一般資料。②臨床資料包括HIV感染時間、可能的感染途徑、是否合并其他慢性疾病及世界衛生組織（WHO）臨床分期等。③實驗室數據包括肝腎功能、血常規、CD4細胞計數、病毒載量。④匹茲堡睡眠質量指數量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評估睡眠質量[6]，PSQI是一個具有19個項目的調查問卷，用于評估患者近期睡眠質量，調查表產生從0～21分的整體得分，5～10分表示中度睡眠障礙，＞10分表示重度睡眠障礙[7]。⑤醫院焦慮抑郁情緒量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）評定患者焦慮、抑郁狀況[8]，HADS由14個條目組成，其中7個條目評定抑郁，7個條目評定焦慮，其中A代表焦慮項目，即HAD-A，D代表抑郁項目，即HAD-D；總分0～7分代表正常，8～10分表示輕度抑郁和/或焦慮，11～14分表示中度抑郁和/或焦慮，15～21分表示重度抑郁和/或焦慮。收集所有HIV感染/AIDS患者量表并分別比較治療前與治療后12個月SAD癥狀的變化情況，分析基線到治療12個月發生中重度SAD癥狀的HIV感染/AIDS患者百分比變化，以及發生中重度SAD癥狀的影響因素。

1.3 統計分析

采用SPSS 25.0軟件處理數據，采用描述統計、配對t檢驗進行統計分析；采用單因素及多因素logistic回歸分析治療后發生重度SAD癥狀的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 人群基線特征

符合入組條件的HIV感染/AIDS患者543例，最終，完成12個月隨訪并進行數據統計的患者444例。在排除的99例患者中，有48例患者拒絕簽署知情同意書，51例中途換藥。51例中途換藥患者中，20例（3.7%）是由于依非韋倫相關的不良反應，5例（0.9%）是由于出現依非韋倫耐藥，26例（4.8%）是由于其他原因。在因依非韋倫相關不良事件而更換方案的20例患者中，6例（1.1%）因NPAE、12例（2.2%）因 皮 疹、1例（0.2%）因肝功能異常、1例（0.2%）因血脂異常而換藥。444例患者中，男435例，占98.0%；30～50歲感染者216例，占48.7%；接受大學以上教育者291例，占65.6%；單身者310例，占69.8%；白領人群182例，占41.0%；同性或雙性性傳播者404例，占91.0%；CD4+T淋巴細胞計數低于200/μL 104例，占23.4%。患者基線特征見表1。

表1 444例患者基線特征Table 1 Demographic, clinical, and psychosocial characteristics of 444 patients

表1 （續）Table 1（continued）

2.2 患者基線與治療12個月后PSQI、HAD-D、HAD-A評分比較

444例HIV感 染/AIDS患 者 治 療12個 月 后PSQI評分從8.43±2.45降至5.47±2.67，HAD-D評分 從10.73±2.84降 至4.93±3.44，HAD-A評 分 從10.98±3.01降至4.69±3.24，差異均具有統計學意義（P＜0.001）。其中，對于基線PSQI、HAD-D、HAD-A評分異常的患者，治療12個月后，其評分均出現明顯下降（P＜0.001）；對于基線PSQI評分正常的患者（n=138），隨訪12個月后，評分顯著增高（P＜0.001），而對于基線HAD-D和HAD-A評分正常范圍內的患者，治療12個月后分值也都出現了顯著下降（P＜0.001）。見表2。

表2 444例患者基線與治療12個月后PSQI、HAD-D、HAD-A評分比較Table 2 Changes of PSQI, HADS-D, and HADS-A scores from baseline to the end of 12-month treatment in 444 patients

2.3 治療12個月后，發生中重度SAD癥狀的HIV感染/AIDS患者百分比變化

444例患者中，治療12個月與基線相比：發生中度睡眠障礙的患者百分比從57.0%降至45.0%（P＜0.001），重度睡眠障礙的患者從11.9%降到3.8%（P＜0.001）；中度焦慮的患者從6.5%到1.8%（P＜0.001），重度焦慮的患者從2.5%到0（P=0.001）；中度抑郁的患者從9.0%降至1.1%（P＜0.001），重度抑郁的患者從3.8%降到0（P＜0.001）。

2.4 治療12個月后，HIV感染/AIDS患者發生重度SAD癥狀的影響因素分析

將患者性別、年齡、職業、婚姻狀況、受教育程度、基線病毒載量、WHO分期等因素都納入單因素logistic分析，結果顯示治療12個月發生重度焦慮與患者高中以上學歷、職業是學生或無業、WHO分期Ⅲ/Ⅳ、基線 HAD-A評分＞7、基線 HAD-D評分＞7、基線PSQI評分＞5等相關（P＜0.05）；出現重度抑郁的情況與高中以上學歷、藍領職業或無業、離異/分居、基線 HAD-A評分＞7、基線 HAD-D評分＞7、基線 PSQI評分＞5等相關（P＜0.05）；高中以上學歷、無業、基線病毒載量＞500 000 拷貝/mL、基線 HAD-A評分＞7、基線 HAD-D評分＞7、基線 PSQI評分＞5是治療12個月發生重度睡眠障礙的影響因素（P＜0.05）。多因素logistic回歸分析數據顯示，職業是學生或無業、WHO分期Ⅲ/Ⅳ、基線HAD-A評分＞7、基線 HAD-D評分＞7是治療12個月后發生重度焦慮的預測因子（P＜0.05）；無業、離異/分居、基線 HAD-A評分＞7、基線 HAD-D評分＞7是治療12個月后發生重度抑郁的影響因素（P＜0.05）；基線 HAD-D評分＞7、基線 PSQI評分＞5是治療12個月后發生重度睡眠障礙的影響因素（P＜0.05）。見表3。

表3 （續）Table 3（continued）

表3 444例患者治療12個月發生重度SAD癥狀的多因素影響因素分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis to identify the association between demographic characteristics and severe SAD symptoms after 12-month treatment in 444 patients

3 討論

依非韋倫是HIV感染/AIDS患者，尤其是合并結核病等HIV感染/AIDS患者首選的抗反轉錄病毒藥物之一[3]，但其NPAE不良反應限制了藥物的使用[9]。研究發現，NPAE的發生機制可能涉及：依非韋倫對神經細胞和膠質細胞的線粒體毒性、與中樞神經系統相關受體的相互作用（如表達大麻素受體1，5-羥色胺家族受體等）、誘導中樞神經系統炎癥和抑制氧化應激反應等方面[10]。美國DHHS抗病毒治療指南已經將依非韋倫列為一定臨床條件下使用的藥物，并強調使用包含依非韋倫進行抗病毒治療的HIV感染者應定期篩查抑郁癥和自殺傾向[11]。

但在我國，因為治療方案的可及性及經濟條件限制等問題，也因我國NNRTI類藥物原發耐藥的發生率遠低于國外一些地區[12]，依非韋倫在我國仍然作為主要的初治抗病毒藥物。而在我國初治患者中使用依非韋倫對患者SAD癥狀的發生情況及相關影響因素的研究數據仍然較少。

有研究顯示，HIV感染/AIDS患者的焦慮抑郁發生率是普通人群的2倍[13]。我國HIV感染/AIDS患者抑郁癥狀發生率7%～42%，焦慮癥狀發生率13%～53%。我們也曾經對全國20所醫院進行橫斷面研究，結果顯示焦慮和抑郁的發生率分別為27.6%和32.6%，遠高于非感染者的焦慮和抑郁水平[14]。本研究結果顯示，444例患者中基線睡眠障礙及焦慮、抑郁患者的百分比分別是68.9%、29.3%和22.1%，與上述結果相近。而完成12個月治療隨訪后，中重度SAD癥狀患者比例及PSQI、HAD-A及HAD-D量表評分均有顯著下降，提示似乎治療后患者SAD癥狀改善。這與陳偉梅等[15]的研究結果相一致，也有研究提示，未發現依非韋倫的使用與自殺或者自我傷害等行為的發生相關[16]。

依非韋倫常見的神經系統不良反應包括頭暈、多夢、頭疼、抑郁、焦慮、自殺傾向等。在本研究中也的確發現有患者在治療過程中出現類似的不良反應，甚至有6例患者（1.1%）因相關的不良反應而停藥。但是，值得注意的是，隨著抗病毒治療時機的調整，越來越多的患者更早開始啟動抗病毒治療。本研究中，有17.8%患者在診斷1周之內開始抗病毒治療，約70%患者在診斷一個月內開始了抗病毒治療。而在確定診斷早期，因為對家庭、治療等方面的擔心，患者的焦慮、睡眠障礙程度往往相對較高，甚至有一定的抑郁傾向。隨著抗病毒治療時間延長，感染者經歷了健康教育，普及了臨床知識，服藥之后會對藥物產生一定的信賴感，逐步加深了對疾病的正確認識，內心接受了感染的事實，焦慮、抑郁癥狀逐步緩解，并提升睡眠質量[17]。這可能至少部分解釋了患者在治療后SAD癥狀患者比例及PSQI、HAD-A及HAD-D量表評分均顯著下降的原因。

孫盈紅等[14]、Huang等[18]發現，SAD癥狀之間存在非常強烈的雙向關系，有針對性的管理焦慮和抑郁可能改善睡眠質量，解決睡眠障礙可能會緩解焦慮、抑郁等不良心理癥狀，二者之間是互通的。因此，在感染者診斷后及時進行心理干預可能也會加快相關SAD癥狀的緩解。我們的個案管理及健康教育等護理支持對緩解感染者SAD癥狀應該也發揮了重要的作用，但是因為本研究未作對照及量化分析，不能進行定論。

本次研究結果提示，HIV感染/AIDS患者在接受依非韋倫抗病毒治療過程中SAD癥狀的發生可能與多種因素相關。缺乏經濟來源、缺少家庭關懷的患者在依非韋倫治療過程中更不容易獲得治療的信心，發生中度以上SAD癥狀的可能性更高，同樣有研究表明，抑郁癥狀的嚴重程度與收入水平有關[19]。盡管我國對HIV感染者有免費治療政策，但是需要在戶籍所在地才能享受該政策。有些人因為擔心隱私暴露等問題，寧愿放棄該政策的福利而到別處治療，同時，檢驗等費用也給家庭或個人帶來一定的經濟負擔。尤其是對工作不穩定的低收入人群，還可能由于社會歧視或身體狀況導致失去工作和經濟來源，這同樣會促進焦慮、抑郁的發生。

本研究也有一定的局限性，比如對更換治療的患者未進一步分析相關癥狀的改善情況，也未對入組基線異常人群發生相關癥狀的具體原因進行分析，未對健康教育、心理干預等措施計入量化分析等，將在以后的研究中進一步深入。

總之，HIV感染/AIDS患者接受依非韋倫抗病毒治療過程中發生的SAD癥狀受多種因素的影響，臨床上在治療中對基線進行HAD、PSQI量表篩查有助于發現高危人群，對于經濟收入水平低、家庭關懷少的患者尤其要注意SAD癥狀的監測，及時進行干預。