224例新型冠狀病毒肺炎抗病毒療效的回顧性分析

袁 婧，嚴曉峰，張 維，孫艷雨，左玉潔，鄧長剛，李奇穗，陳耀凱

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）是2019年12月在湖北省武漢市暴發的一種新發呼吸道傳染病，病原體為一種新型冠狀病毒[1]，WHO先后將其命名為2019新型冠狀病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV）和嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）。

作為一種急性病毒感染性疾病，有效的抗病毒治療對于疾病轉歸和減少傳染性具有重要作用。國家衛生健康委員會辦公廳先后發布多個版本的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，提出在COVID-19患者救治中可以試用α干擾素、洛匹那韋/利托那韋或利巴韋林等抗病毒藥物。然而，目前上述藥物對于COVID-19患者的療效及安全性尚缺乏明確的循證醫學證據，試用理由主要來源于其在體外試驗中的抗病毒效果以及少量的嚴重急性呼 吸 綜 合 征（severe acute respiratory syndrome，SARS）和中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）治療經驗。因此，及時總結與評價相關抗病毒藥物對于COVID-19患者的療效與安全性數據，對COVID-19臨床治療具有現實意義。本研究回顧性分析224例COVID-19患者的抗病毒治療方案、療效及安全性，旨在為該疾病抗病毒方案選擇提供更多依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究納入2020年1月24日—3月7日重慶市公共衛生醫療救治中心收治的全部新型冠狀病毒感染病例。診斷標準符合國家衛生健康委辦公廳印發的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第八版）[2]。入院時或住院過程中符合下列任何一條者診斷為重型COVID-19：①出現氣促，呼吸頻率≥30次/min；②靜息狀態下，氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300 mmHg；④臨床癥狀進行性加重，肺部影像學顯示24～48 h內病灶明顯進展＞50%者。入院時或住院過程中符合以下情況之一者診斷為危重型COVID-19：① 出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；② 出現休克；③ 合并其他器官功能衰竭需ICU監護治療。入院時或住院過程中未達到重型COVID-19或危重型COVID-19診斷標準、臨床癥狀輕微、影像學未見肺炎表現者，診斷為輕型。入院時或住院過程中未達到重型COVID-19或危重型COVID-19診斷標準、具有發熱和呼吸道癥狀、影像學表現為肺炎者，診斷為普通型。

患者在住院過程中出現病情變化，由輕型或普通型病例轉為重型或危重型病例，或由重型病例轉為危重型病例，均定義為病情加重。患者鼻咽拭子標本SARS-CoV-2核酸至少連續2次檢測陰性（間隔至少24 h）定義為核酸陰轉，以第一次檢測陰性時間為核酸轉陰時間。核酸陰轉的病例在隨訪過程中再次出現鼻咽拭子標本SARSCoV-2核酸檢測陽性結果，定義為核酸復陽。

1.2 資料收集

通過電子病歷數據庫及微生物實驗室數據庫，檢索明確診斷為“新型冠狀病毒感染”患者的臨床數據，建立Excel表收集全部病例的臨床資料，包括臨床癥狀與體征、臨床診斷與分型、抗病毒治療方案、病毒核酸轉陰時間、病毒核酸復陽情況、實驗室檢測數據及藥物不良反應等。

1.3 統計學分析

數據處理采用SPSS 23.0統計軟件。計數資料以頻數（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗，正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用單因素ANOVA檢驗；偏態分布的計量資料以中位數（最小值～最大值）表示，組間比較采用非參數檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者資料

我院收治的224例COVID-19患者，均為鼻咽拭子、痰、支氣管灌洗液或肛拭子SARS-CoV-2核酸陽性（實時熒光RT-PCR檢測）的確診病例。全部患者中，男性107例（47.8%），平均年齡46.3歲（2～86歲），以普通型為主，占79.5%（178例），從發病到入院的中位時間為5 d，其中75.9%（170例）的患者發病后7 d內入院治療。

所有患者均接受不同方案的抗病毒治療，并根據呼吸頻率、氧飽和度及氧合指數給予適當氧療措施；重型和危重型患者還接受不同方案的對癥支持、抗感染、糖皮質激素、機械通氣或恢復期血漿等治療措施。抗病毒藥物的給藥方法、劑量與療程分別為：α干擾素1b，500萬U，加入滅菌注射用水2 mL霧化吸入，2次/d，療程不超過2周；洛匹那韋/利托那韋，500 mg，口服，2次/d，療程不超過2周；利巴韋林，首劑2 000 mg靜脈注射，然后改為500 mg，口服，3次/d，療程不超過2周；阿比多爾，0.2 g，口服，3次/d，療程不超過2周；達蘆那韋考比司他，950 mg，口服，1次/d，療程不超過2周。224例COVID-19患者入院時基本情況及入院后接受的抗病毒治療方案見表1。

表1 224例COVID-19患者入院時基本情況及入院后抗病毒治療方案Table 1 Baseline characteristics and antiviral therapy for 224 patients with COVID-19

2.2 不同抗病毒方案患者的臨床特征比較

將表1中最后4種治療方案的治療病例（共8例）合并，與接受另外4種抗病毒治療方案的病例進行比較，結果發現不同治療方案病例在性別、臨床分型、發病到入院時間及合并基礎疾病比例方面差異無統計學意義（P＞0.05），僅接受α干擾素治療的7例患者以兒童和老年人為主，中位年齡為12歲，年齡顯著低于其他治療方案的病例。見表2。

表2 不同抗病毒治療方案患者臨床特征比較Table 2 Clinical characteristics of patients compared in terms of antiviral regimen

2.3 不同抗病毒治療方案療效比較

將此5種方案進行對比分析，比較病毒核酸轉陰平均時間、14 d核酸轉陰率及出院后復陽率，發現各治療方案間差異均無統計學意義（P＞0.05）。入院后2周內出現病情加重共18例，在不同抗病毒方案間無明顯差異（P＞0.05）。見表3。

表3 不同抗病毒治療方案的療效比較Table 3 Clinical efficacy of patients compared between different antiviral regimens

2.4 不同抗病毒方案不良反應發生率比較

224例COVID-19患者中共有146例（65.2%）發生不良反應，其中75例（51.4%，75/146）患者發生了1種不良反應，71例（48.6%，71/146）發生了2種或2種以上的不良反應。各抗病毒方案間總體不良反應發生率比較差異無統計學意義（P=0.080）；但在各方案中惡心/嘔吐、腹瀉及血脂異常三方面的發生率差異均有統計學意義（P＜0.05）；輕型/普通型中有65.3%（126/193）的患者發生了不良反應，而（危）重型為64.5%（20/31），兩者比較不良反應總體發生率差異無統計學意義（χ2=0.007，P=1.000）。本組患者中因不能耐受抗病毒藥物不良反應而停藥或換用抗病毒藥物者共3例，其在各方案間的分布差異無統計學意義（P=0.582）。見表4。

表4 不同抗病毒方案的不良反應發生率比較Table 4 Adverse reactions compared between different antiviral regimens

3 討論

本研究納入的224例COVID-19患者中男性占47.8%，平均年齡（46.3±16.2）歲，發病年齡最小 2 歲，最長 86歲；提示各個年齡階段均可發病，人群普遍易感[2]，但以18～59歲的青中年較多，占71.8%。本組COVID-19患者發病后以輕型和普通型為主，占 86.2 %，與中國疫情分布報告的湖北省外（約90%） COVID-19確診病例均屬于輕型和普通型相一致[3]。從發病到入院的中位時間為5 d，其中75.9%患者發病后7 d內入院治療，包括經當地疾控中心確診核酸檢測陽性的時間和由當地醫院確診后轉至我院的時間，其病程相對較短，表明該組患者均能及早就診及治療。

目前COVID-19疫情全球化，但尚無循證醫學證據支持針對新型冠狀病毒療效確切的抗病毒藥物，因此盡快探索出有效的治療方案對于控制疫情極為重要。據以往治療SARS-CoV、MERSCoV或流感病毒感染的經驗[4-6]，結合我國診療方案中推薦的抗病毒藥物包括α干擾素、洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林等[2]，本研究中共有8種不同的抗病毒治療方案，其中以α干擾素+利巴韋林、α干擾素+洛匹那韋/利托那韋、α干擾素+洛匹那韋/利托那韋+利巴韋林此3種方案最多見，占總病例數的93.3%，與Huang等[7]研究中的治療方案相似。因本研究為回顧性分析，發現在各方案中患者的平均年齡方面有所差異，特別是單用α干擾素的7例患者中有5例為輕型，且均為兒童，故本組患者年齡較其他治療方案組明顯偏小，提示兒童患者可能以輕型多見，與Wang等[8]研究結果一致。

本研究方案顯示，出院患者核酸轉陰平均天數約為15 d，這與陳軍等[9]研究的洛匹那韋/利托那韋和阿比多爾治療COVID-19核酸轉陰中位時間為7 d存在一定差異，這可能與本組患者感染的流行病學史、核酸檢測周期不一致等因素有關。前三種治療方案在α干擾素基礎上聯合了其他抗病毒藥物治療，但與單用α干擾素組患者比較，各組在病毒核酸轉陰時間、14 d內病毒核酸轉陰率、出院患者復陽率及入院后病情進展為（危）重癥比例方面差異均無統計學意義，提示洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林在抗SARS-CoV-2治療過程中療效不明顯。與MERS-CoV感染部分研究結果存在一定的差異，Zielecki等[10]、Kindler等[11]研究表明在MERS-CoV流行期間α干擾素在體外能有效抑制病毒的復制，且及時給予α干擾素和利巴韋林等藥物可有效降低肺部病毒含量，減少肺損傷，提高危重癥患者的早期存活率[12-13]。另外，洛匹那韋/利托那韋是一種具有抗HIV蛋白酶活性的藥物，也曾被用于SARS和MERS感染患者的抗病毒治療[14]，但其療效與本研究相似。

此外，本研究數據顯示，入組患者的整體不良反應發生率較高，達65.2%，且可引起多種不良反應，各方案間總體不良反應發生率比較差異無統計學意義（P=0.080）。這可能與本研究患者病毒核酸轉陰時間偏長導致長時間用藥有關，但不能排除SARS-CoV-2本身引起；而陳軍等[9]研究中患者病毒核酸轉陰時間較短故用藥時間短，其不良反應相對較少。各組COVID-19患者不良反應的表現中，第三種治療方案即三藥聯用組在惡心、嘔吐、腹瀉等方面表現最顯著，考慮與聯合三種抗病毒藥物有關，根據國家衛生健康委員會頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》不建議三藥聯用，藥物越多其胃腸道負擔越重；而α干擾素+洛匹那韋/利托那韋治療方案中患者的血脂異常比例較高，考慮與洛匹那韋/利托那韋的不良反應有關[15]。值得注意的是，（危）重型患者治療過程中藥物較多，故其不良反應還需考慮除抗病毒藥物外的其他藥物所致，且可能不良反應發生率更高，但通過本研究發現與輕型/普通型患者相比，（危）重型患者不良反應發生率無明顯升高，表明其不良反應可能多數來自抗病毒藥物。該結果提示多藥聯用其抗病毒療效無增加，但不良反應明顯增多。慶幸的是多數患者的不良反應臨床表現較輕，經對癥處理后可較快恢復，僅3例患者因不能耐受其不良反應而換用其他抗病毒藥物。

總之，本研究表明不同抗病毒治療方案療效之間未見顯著差異，未發現在α干擾素霧化吸入基礎上聯合洛匹那韋/利托那韋或/和利巴韋林能縮短病毒核酸轉陰時間或緩解病情。

然而本研究尚存在一些不足之處，首先，本研究為回顧性研究，各組基線年齡有差異，對結果可能有一定影響，部分抗病毒方案（阿比多爾、達蘆那韋考比司他）病例數偏少，因此無法有效評價其療效及安全性。其次，采樣人員的不固定性和采樣手法的不一致性，使呼吸道標本核酸檢測結果存在一定的假陰性。再者，由于條件限制，未能對病原核酸進行定量檢測，從而無法更精確地判斷標本的病原轉陰時間，這對評價藥物的抗病毒效果可能存在一定影響。