成人EB病毒腦膜腦炎1例

黃 婷，孫家佳，王 謙

病毒性腦膜腦炎在兒童及青少年常見，發病率大約為10.5/100 000，最多見的病毒是腸道病毒、呼吸道病毒及EB病毒（Epstein Barr virus，EBV）[1]。文獻報道，病毒性腦膜炎者中有4%可能是由EBV 引起[2]。兒童多為初次感染，低齡兒童常無癥狀，而大齡兒童多表現為傳染性單核細胞增多癥[3]，其中5.5%～18%的原發EBV 感染可出現中樞神經系統受累，發生EBV 腦炎[4]。成人EBV腦膜腦炎系一種嚴重的中樞神經系統疾病，國內報道極少，國外有少數病例，且大多數為青年患者，現將本院收治的1例成人EBV腦膜腦炎的患者，報道如下。

1 病歷資料

1.1 病史

患者，男，無業，74歲，2020-03-23因“發熱6 d”入院，2020-02-20因“頭暈”后摔倒致頭部外傷，就診當地縣醫院予止血、脫水、預防癲癇等對癥治療，2020-03-17無明顯誘因下出現高熱，最高體溫至39.4℃，予以“頭孢哌酮-舒巴坦鈉2.0 g 1次/12 h聯合莫西沙星 0.4 g 1次/d”抗感染治療，期間完善血尿糞常規、血生化、降鈣素原、痰培養、頭胸腹CT等檢查未能明確發熱原因，且療效不佳，轉至我科治療。入院查體：體溫38.8℃，神志清楚，不能言語，理解力正常，雙瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏。頸部有抵抗感。右側病理反射（±）。頸強直，Kernig征及Brudzinski征均（+）。

1.2 輔助檢查

降鈣素原：0.060 μg/L；紅細胞沉降率：35 mm/1 h；血常規：白細胞計數10.04×109/L，血紅蛋白120 g/L，血小板計數180×109/L，中性粒細胞占比0.754，中性粒細胞計數7.57×109/L；超敏C反應蛋白：24.78 mg/L；腎功能及電解質正常。腰椎穿刺可見淡黃色腦脊液，測壓力200 mmH2O，腦脊液常規生化：有核細胞計數900×106/L，單核細胞占比0.100，多個核細胞占比0.900；葡萄糖1.90 mmol/L（同期血糖5.85 mmol/L），氯離子110.0 mmol/L，蛋白2 743.0 mg/L。腺苷脫氨酶7 U/L。腦脊液革蘭染色、抗酸染色、墨汁染色均陰性，腦脊液培養陰性。血清EBV抗體：EBV核抗原IgG抗體＞600.00 U/mL（正常值＜20 U/mL），EBV衣殼抗原IgG抗體＞750.00 U/mL（正常值＜20 U/mL），EBV早期抗原IgM抗體0.04 COI（正常值＜1.1 COI），EBV衣殼抗原IgM抗體1.79 U/mL （正常值＜40 U/mL）。腦脊液病原微生物高通量基因檢測（mNGS）提示：人皰疹病毒4型（EBV）（檢出序列數157）、人型支原體（檢出序列數138）。全血EBV-DNA 9.110×102copies/mL。頭顱MRI+MRA示：①右側枕葉血腫（亞急性期）形成伴周邊水腫；②右側小腦半球、右側小腦中腳、兩側基底節區、兩側側腦室旁及兩側額頂葉皮層下多發梗死灶；③右側楔狀葉旁軟化灶形成；④腦白質退變，腦萎縮；⑤右側大腦前動脈A1段、左側大腦中動脈M1段及兩側大腦后動脈P1段多發狹窄，以兩側大腦后動脈為甚，其遠端分支稀少。該患者無法坐位，缺腦電圖檢查。

1.3 診療經過

根據患者病史資料，入院診斷：中樞神經系統感染，肺部感染，胸腔積液，低鉀血癥，腦外傷恢復期，腦梗死？，高血壓。入院后予以頭孢曲松鈉抗感染、甘露醇脫水降顱內壓、營養支持等對癥處理，后體溫控制不佳，結合病情及腦脊液常規生化結果改為美羅培南聯合萬古霉素抗感染治療。調整治療方案后患者體溫仍控制不佳，意識狀態由入院時神志清楚轉為昏睡，且腦脊液蛋白及細胞數升高，此時患者腦脊液病原微生物mNGS及全血EBV-DNA均出結果，根據結果修正診斷為病毒性腦膜腦炎（EBV），再次調整治療方案，予以更昔洛韋聯合頭孢曲松鈉抗感染、小劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎、繼續降顱壓、營養支持、維持內環境穩定等治療。經積極治療后患者體溫恢復正常，頸部抵抗感逐漸消失，Kernig征及Brudzinski征轉陰性，炎癥指標下降，患者意識狀態明顯好轉，逐漸轉至神志清楚，能遵囑活動。復查腦脊液壓力下降，腦脊液細胞數恢復正常，蛋白明顯下降。患者肌力基本恢復正常（因前期腦血管意外，左側肢體肌力4級左右），病情好轉出院。近期回訪，患者神志清楚，精神狀態可，因入住我科前腦血管意外致左側肢體活動欠佳，右側肢體能正常活動，生活部分自理。

2 討論

EBV是皰疹病毒科γ亞科中唯一能引起人類感染的淋巴濾泡病毒，具有嗜B淋巴細胞的特征，人類普遍易感。累及全身多系統，包括心、肝、脾、肺、腎、血液、淋巴結等，臨床癥狀輕重不一，表現各異，不同系統感染即可有相應的臨床特點。EBV是兒童中樞神經系統病毒感染的常見病原之一。成人EBV腦膜腦炎較罕見，是由EBV感染引起腦膜腦實質急性炎癥的一種感染性疾病，臨床上以發熱、頭痛和腦膜刺激征為主要表現。不同系統感染所致病情輕重不等，輕者可自行緩解，預后良好。重者不僅會對患者的神經組織產生影響，還會導致患者免疫系統受累。EBV 侵犯腦膜后，有腦膜刺激征表現，且血及腦脊液病原學檢測可確診。EBV-DNA檢測是確診EBV腦膜腦炎的最重要的手段，國際皰疹病毒協會（IHMF）建議EBV中樞神經系統感染通過腦脊液中查找EBV-DNA確定。本病例檢測血EBV-DNA明顯升高。檢測EBV特異性抗體亦是常使用的方法。衣殼抗原-IgM出現于病程早期, 表示近期感染或病毒持續活動狀態，是早期診斷EBV腦炎的重要指標。早期抗原抗體（EA-IgG）陽性表示慢性活動性EBV 感染。該患者發病前有腦血管意外、腦外傷致血腦屏障破壞，可能是導致患者感染EBV的重要誘因。

EBV腦膜腦炎在明確診斷之前，大多數病例均給予經驗性抗感染治療，本例患者入院初給予頭孢曲松鈉抗感染治療，但療效欠佳，后根據腦脊液常規及生化結果調整為美羅培南聯合萬古霉素抗感染治療，患者病情仍進行性加重，待腦脊液病原微生物mNGS及全血EBV-DNA結果，予以更昔洛韋抗感染等治療后，患者病情逐漸好轉。EBV屬于DNA病毒，對抗病毒藥物阿昔洛韋敏感[5]，阿昔洛韋可有效縮短病程改善中毒癥狀，系治療EBV感染等的主要藥物，但胃腸道等不良反應及耐藥性限制其臨床應用，且進入人體后其腦脊液濃度不到血漿濃度的50%，對于EBV引起相關神經系統并發癥不能有效預防，因此使用阿昔洛韋可能要加大劑量或是延長療程。臨床上一般用于單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒感染的治療。更昔洛韋的主要成份為丙氧鳥苷，可抑制EBV-DNA的復制[6]，顯著減少總熱程時間及熱退時間，且短期應用很少造成耐藥突變株的出現。更昔洛韋是繼阿昔洛韋之后開發的廣譜抗DNA 病毒藥。有數據顯示更昔洛韋治療小兒EBV感染有效[7-8]。該病例根據腦脊液mNGS結果調整為更昔洛韋抗病毒治療。

腎上腺糖皮質激素適度應用，可以抗炎及減輕腦水腫，同時減少神經系統后遺癥[9]。本病例予以“甲潑尼龍琥珀酸鈉 40 mg 1次/d”應用10 d，患者一般狀況明顯改善，體溫逐漸恢復正常，腦膜刺激征明顯減弱。

病毒性腦膜腦炎臨床癥狀無特異性，預后較好，周保健等[10]報道了109例住院病例中治愈83例，好轉26例，無后遺癥等病例。國外有報道EBV腦膜腦炎[11]是一種良性自限性疾病，預后良好，后遺癥少，重癥患者神經功能病損也能逐漸康復。一部分病例會留下后遺癥。因EBV腦膜腦炎成人發病稀少，其預后有待進一步臨床觀察。現針對該病例總結如下：針對疑似中樞神經系統感染病例要盡早進行腦脊液檢查以明確診斷，現有的腦脊液常規、生化、涂片、培養等檢測手段均存在局限性，尤其對常見細菌以外的病原體檢測手段有限，腦脊液病原微生物mNGS對感染病原體的確定有重要參考價值，隨著檢測便捷性、時效性的提高，以及檢測費用的下降，該項檢測值得推廣應用，我科多例神經系統感染患者使用該項檢測手段，獲得病原學結果進行針對性的抗感染治療均取得確切療效，避免了漏診、誤診及延誤治療時機。及時準確治療中樞神經系統感染，可以降低致殘率和病死率，提高患者后期生存質量。