中樞神經系統諾卡菌病的診治進展

李曉冉，呂曉菊

諾卡菌是一種嚴格需氧、革蘭陽性、弱抗酸染色陽性的細菌，廣泛存在于環境中，能引起人和動物的局部或全身化膿性疾病[1-5]。大多數諾卡菌病患者有免疫功能異常，尤其是細胞免疫功能缺陷，偶爾也會在免疫正常的患者中發生[3,6-8]。隨著分子生物學技術的發展、免疫抑制及化療藥物的使用以及惡性腫瘤、器官移植、艾滋病等患者的長期存活等，諾卡菌感染的發病率較前增加[9-10]。根據病變的部位和程度，諾卡菌病多被分為皮膚型、肺型、神經型或播散型諾卡菌病[4-5]。既往研究表明，15%～44%播散型諾卡菌病患者合并腦膿腫，諾卡菌病占腦膿腫患者的2%，累及神經系統的諾卡菌病臨床表現更嚴重，診斷更困難，更容易有后遺癥風險，預后較差[11-18]。本文對中樞神經系統諾卡菌病的病原學與危險因素、臨床表現、菌株鑒定及藥敏試驗、治療與預后等方面進行綜述，為臨床對本病的診治工作提供一定參考。

1 病原學與危險因素

諾卡菌屬于放線菌綱，放線菌目，棒狀桿菌亞目，諾卡菌科。諾卡菌在有氧條件下生長，通常呈現為纖細的絲狀革蘭陽性分枝桿菌，由于諾卡菌的細胞壁中含有分枝菌酸成分，故其通常呈現出不同程度的抗酸性[1]。最初根據生化特性對諾卡菌的各菌種進行分類，隨著抗菌藥物敏感性分析以及分子技術[如16S核糖體RNA（ribosomal RNA，rRNA）]基因分析、限制性片段長度多態性和多位點序列分析的應用，已經對許多諾卡菌株重新分類和命名[11,17,19-20]。目前諾卡菌屬包括超過100種細菌，其中對人類致病的至少有54種，不同地區種屬流行情況不同，主要包括新星諾卡菌、膿腫諾卡菌、南非諾卡菌、鼻疽諾卡菌、蓋爾森基興諾卡菌、巴西諾卡菌等[3,5,9,20-22]。

諾卡菌并非人體正常菌群，其廣泛存在于世界各地的土壤、腐爛蔬菜和水生環境中，可通過空氣播散、攝入或接種傳播，吸入諾卡菌是最常見的進入體內方式[5,23]，所以肺部諾卡菌病最為常見。中樞系統感染可能由肺部經血液播散所致，或因外傷、手術等使污染菌直接進入腦組織[24]。

諾卡菌屬可以感染免疫相對正常的人群，但侵入性諾卡菌病主要發生在免疫缺陷患者中，包括激素治療、干細胞或實體器官移植、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、癌癥以及其他危險因素，諸如糖尿病、酗酒、慢性肉芽腫性病變、慢性肺疾病等[3,6,22]。有報道指出，0.3%～6%實體器官移植患者患有諾卡菌感染，實體腫瘤相關化療、合并如糖尿病、酗酒等均與諾卡菌感染具有相關性[17]。

2 臨床表現

形成膿腫是肺外諾卡菌病的特征，表現為類似化膿性細菌感染的進程，也可以發展為慢性肉芽腫或進展性炎性腫塊，典型腦諾卡菌病患者可以表現為頭痛、惡心、嘔吐、癲癇或意識障礙，病情逐步進展，但少數患者可以急性起病，迅速進展至昏迷、腦疝[17]。免疫功能正常的患者，也可出現類似腦腫瘤、腦梗死等表現[25-26]。一項多中心研究顯示，累及中樞神經系統的諾卡菌病患者中，43.3%無相應臨床表現[22]。因此，對于有中樞神經系統表現、肺型、播散型、免疫功能低下的諾卡菌病患者，均應推薦進行頭部影像學檢查篩查中樞神經系統受累可能。

頭部CT或MRI掃描可見孤立性或多發性結節或腫塊，部分伴有空洞形成，增強后可見環形強化，周圍可見明顯水腫帶[27]。實驗室檢查可顯示白細胞計數、中性粒細胞百分比升高，血紅細胞沉降率、C反應蛋白、降鈣素原等炎性指標升高[27-29]。

中樞神經系統諾卡菌病的臨床表現及實驗室檢查并無特異性，需要與其他細菌性膿腫（葡萄球菌、鏈球菌、結核分枝桿菌、厭氧菌等）、真菌感染（隱球菌、曲霉、毛霉等）、寄生蟲病（弓形蟲病和囊蟲病等）、腦腫瘤（原發性或繼發性）、腦栓塞等相鑒別。

3 細菌培養及藥敏試驗

腦諾卡菌病的診斷需要結合臨床表現、影像學檢查，確診需要病原學檢測。對臨床標本進行革蘭染色鏡檢，觀察細菌菌落抗酸及弱抗酸染色鏡下形態，對于初步疑似為諾卡菌感染的標本，可考慮延長培養時間至2～4周，通過生化特征或分子生物學檢測及測序等進行菌種鑒定[28]。對于病原學常規檢查陰性者，酌情進行二代測序有助于患者早診早治。

巴西諾卡菌是引起足菌腫病的最常見諾卡菌屬菌種，多見于熱帶地區免疫功能正常的宿主，而蓋爾森基興諾卡菌、新星諾卡菌、鼻疽諾卡菌多造成肺型、播散型諾卡菌病，且多見于免疫缺陷、酒精中毒和某些肺部疾病等患者[10]。

因為不同諾卡菌菌種和菌株的藥敏模式通常存在明顯差異，比如，鼻疽諾卡菌對第三代頭孢菌素類敏感性較差[30]。所以，應對具有臨床意義的所有分離株進行藥物敏感性試驗，以指導臨床治療。

4 治療和預后

中樞神經系統諾卡菌病的治療包括一般治療、抗菌藥物及手術治療。一般治療方案維持生命體征穩定、電解質平衡、降顱壓、抗癲癇等。

對于顱內諾卡菌病，免疫功能正常者，療程應≥6個月；對于免疫功能低下者，療程應 ≥12個月，特別是對于免疫抑制患者，延長療程，有助于減少復發、降低病死率[32]。

對于諾卡菌腦膿腫，病灶＜2 cm且病情穩定的非免疫缺陷患者，可考慮藥物治療；若病灶＞2 cm、病情惡化或治療效果欠佳者，可以通過外科膿腫引流或手術徹底清除病灶，并對膿液進行病原菌培養，進一步評估藥物敏感性，以指導臨床用藥，是成功治療的關鍵[18,29]。

腦諾卡菌病的預后明顯差于其他細菌感染，有較高的復發率和后遺癥率，病死率大于20%[11-13,18]。一項以色列的研究發現，伴有腦膿腫的諾卡菌病患者治療效果欠佳，預后差，病死率高達50%[14]。所以，應積極監測顱內諾卡菌病患者的治療效果及潛在的藥物不良反應，隨訪至治療結束后12個月[10]。

中樞神經系統諾卡菌病相對少見，但預后更差，診斷及治療相對較困難，因此建議更加積極地診斷與治療，如常規病原學方法結合二代測序，外科手術清創、膿腫引流等，以改善患者預后。遺憾的是，近些年來關于中樞神經系統諾卡菌病的研究極少，多為病例報道，缺乏大樣本的流行病學數據及隨機對照研究，期待更多高質量、多中心研究以提高腦諾卡菌病的診治水平，促進早診早治，改善患者預后。