胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的臨床病理特征及預(yù)后

丁平安 楊沛剛 田園 胡奕煬 郭洪海 劉洋 張志棟 王冬 李勇 趙群

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外三科（石家莊050011）

我國(guó)進(jìn)展期胃癌患者比例高，轉(zhuǎn)移性胃癌約占新發(fā)胃癌病例的40%［1-2］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃癌轉(zhuǎn)移的主要途徑，也是影響胃癌患者預(yù)后最重要的因素之一。有文獻(xiàn)報(bào)道，進(jìn)展期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)70%左右，在終末期可經(jīng)胸導(dǎo)管向左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，此類患者已失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)，預(yù)后較差［3-4］。既往有關(guān)胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)報(bào)道較少，本研究通過回顧性分析286 例胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，探討其疾病預(yù)后相關(guān)因素，以為胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的診治策略提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)胃鏡咬檢病理證實(shí)為癌，術(shù)前未接受過抗腫瘤治療；（2）術(shù)前淺表淋巴結(jié)B 超檢查提示左鎖骨上淋巴結(jié)腫大，同時(shí)穿刺病理證實(shí)為胃癌轉(zhuǎn)移；（3）術(shù)前經(jīng)全腹及胸部CT 排除遠(yuǎn)處其他臟器轉(zhuǎn)移；（4）接受過腹腔鏡探查及腹腔脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，同時(shí)臨床病歷資料完整；（5）可獲得詳細(xì)的隨訪資料，有明確的起始時(shí)間、終點(diǎn)時(shí)間和終點(diǎn)狀態(tài)。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則及相關(guān)倫理要求。

1.2 研究方法檢索河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外三科自2010-2019年錄入的胃癌數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選出經(jīng)超聲引導(dǎo)穿刺病理證實(shí)為左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，收集患者性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤組織學(xué)類型、腫瘤大小、Borrmann 分型、浸潤(rùn)深度（cT 分期）、胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（cN 分期）、血清中腫瘤標(biāo)志物CEA、AFP、CA19-9、CA72-4 表達(dá)情況、末次隨訪時(shí)間、疾病進(jìn)展時(shí)間以及死亡時(shí)間等。

1.3 治療方法及結(jié)果判定

1.3.1 治療方法所有患者均在全身麻醉下進(jìn)行腹腔鏡探查術(shù)，根據(jù)探查結(jié)果決定下一步治療。若腹腔鏡探查后為P0CY0，則術(shù)后進(jìn)行以氟尿嘧啶類為主的轉(zhuǎn)化治療，化療方案包括：XELOX、SOX、FLOT、FOLFOX；若腹腔探查后為P0CY1及P1CY1，則先行3 次HIPEC 治療（腹腔注藥均為紫杉醇注射液，劑量75 mg/m2），休息2 周后進(jìn)行全身性化療，化療方案選擇與P0CY0組相同。

1.3.2 腹腔鏡探查術(shù)［5］左右膈頂→肝臟表面、脾臟→壁層腹膜→盆腔→大網(wǎng)膜、小腸及系膜→橫結(jié)腸系膜→局部病灶。探查內(nèi)容：肝表面有無轉(zhuǎn)移灶，壁層腹膜、小腸及橫結(jié)腸系膜、大網(wǎng)膜和盆腔Douglas 窩有無轉(zhuǎn)移灶，腹盆腔有無原發(fā)性腹水，胃周是否存在腫大淋巴結(jié)，癌灶是否侵透漿膜。必要時(shí)以抓鉗觸及胃壁是否僵硬，對(duì)可疑組織可進(jìn)行鉗取送檢病理學(xué)檢查。腹腔沖洗脫落細(xì)胞學(xué)檢查：以500 mL 滅菌0.9%氯化鈉溶液分別沖洗左右膈頂、腹盆腔壁層腹膜、小腸及橫結(jié)腸系膜，沖洗過程中避免直接沖洗局部病灶。取頭高腳低位，使用吸引器分別于Douglas 窩、肝下及脾窩收集沖洗液，立即送檢病理科，細(xì)胞學(xué)檢查有無脫落的癌細(xì)胞。

1.3.3 腹腔脫落細(xì)胞學(xué)結(jié)果判定病理科2 名專業(yè)醫(yī)師閱片，胃癌腹腔脫落細(xì)胞染色的陽性結(jié)果主要包括：核大深染，核漿比例失調(diào)；核染色質(zhì)致密、粗糙，分布不均，排列紊亂；核膜增厚，出現(xiàn)中斷或皺折；核仁增多等。腹腔細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果陽性者記錄為CY1，陰性記錄為CY0。

1.3.4 腹膜轉(zhuǎn)移組織結(jié)果判定完整切除可疑腹膜轉(zhuǎn)移組織，病理診斷均由2 名病理科醫(yī)師閱片后予以證實(shí)。若活檢組織經(jīng)HE染色及免疫組化提示來源于消化道，則定義為P1，陰性則定義為P0。

1.4 隨訪所有患者經(jīng)門診、住院和電話隨訪等方式收集隨訪資料。隨訪時(shí)間自發(fā)現(xiàn)胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移開始，截至死亡終點(diǎn)或2020-01-01。2年內(nèi)每月電話隨訪1 次，每6 個(gè)月門診復(fù)查1 次。2年后每3 個(gè)月電話隨訪1 次，每6 個(gè)月門診隨訪1 次。隨訪時(shí)間為1～52 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為9 個(gè)月，失訪9 例，隨訪率為96.85%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，單因素生存分析采用Log-rank 檢驗(yàn)，多因素生存分析采用Cox 回歸模型。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征符合入組標(biāo)準(zhǔn)的胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者286 例，占同期收治胃癌患者總數(shù)2.62%。其中男157 例（54.90%），女129 例（45.10%）；中位年齡59 歲，其中≤50 歲185 例（64.69%），＞50 歲101 例（35.31%）；病灶部位位于賁門79 例（27.62%），胃體69 例（24.13%），胃竇91例（31.82%），全胃47 例（16.43%）；病灶≥5 cm 者192例（67.13%），＜5 cm者94例（32.87%）；Borrmann分型為Ⅰ～Ⅱ型103 例（36.01%），Ⅲ～Ⅳ型183 例（63.99%）；腫瘤浸潤(rùn)深度：cT2期15 例（5.24%），cT3期68 例（23.78%），cT4a期121 例（42.31%），cT4b期82例（28.67%）；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：cN0期有41例（14.34%），cN+期有245 例（85.66%）；高-中分化腺癌65 例（22.73%），低-未分化腺癌221例（77.27%）。血清中腫瘤標(biāo)志物AFP 升高者22 例（7.69%），CEA 升高者65 例（22.73%），CA19-9 升高者69 例（24.13%），CA72-4升高者75例（26.22%）。

2.2 治療情況286 例胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中277 例（96.85%）獲得隨訪，全組277 例患者均進(jìn)行了腹腔鏡探查分期術(shù)及腹腔脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)P0CY0167 例（60.29%），P0CY169 例（24.91%），P1CY141 例（14.80%）。167 例P0CY0患者中共149 例（89.22%）患者接受化療，中位化療周期數(shù)為4 個(gè)（95%CI：1.3 ～6.9 個(gè)月），余18 例患者均對(duì)癥綜合治療。69 例P0CY1患者及41 例P1CY1患者腹腔鏡探查及腹腔脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)束后，其中53 例（76.81%）P0CY1患者及32 例（78.05%）P1CY1患者在HIPEC 治療結(jié)束后接受化療，其中位化療周期數(shù)分別為5 個(gè)（95%CI：1.6 ～8.4 個(gè)月）、6 個(gè)（95%CI：1.9 ～9.7 個(gè)月），余患者均給予保守治療。全組患者經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后行手術(shù)治療者31 例（11.19%），其中行R0 切除者10 例（3.61%），R1 切除者11 例（3.97%），R2 切除者10 例（3.61%）。見圖1。

圖1 286 例胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者診治情況Fig.1 Diagnosis and treatment of 286 cases of gastric cancer with left supraclavicular lymph node metastasis

2.3 生存情況277例（96.85%）獲得完整隨訪資料的胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，其2年OS 為51.26%、2年P(guān)FS 為42.24%；其中經(jīng)腹腔鏡探查為P0CY0患者2年OS、PFS分別為61.68%、42.03%，而探查發(fā)現(xiàn)為P0CY1、P1CY1患者2年OS 分別為42.03%、27.03%，2年P(guān)FS 分別為28.99%、10.81%，三組之間2年OS、PFS 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見圖2A、3A。根據(jù)治療方式的不同進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，P0CY0患者行全身性化療者2年OS、PFS 分別為65.77%、61.74%，明顯優(yōu)于保守治療患者2年OS、PFS（均P＜0.05），見圖2B、3B；P0CY1、P1CY1患者中行HIPEC+全身性化療者2年OS 分別為49.06%、28.13%，2年P(guān)FS分別為33.96%、21.88%，均較保守治療患者2年OS、PFS 明顯延長(zhǎng)（均P＜0.05），見圖2C-D、3C-D。隨訪期間共有156 例出現(xiàn)病情進(jìn)展，其中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移32例（20.51%），腹膜轉(zhuǎn)移39 例（25.00%），局部病變進(jìn)展67 例（42.95%），肺轉(zhuǎn)移26 例（16.67%），骨轉(zhuǎn)移12 例（7.69%）。

圖2 胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者2年總生存曲線Fig.2 2-year overall survival curve of patients with gastric cancer with left supraclavicular lymph node metastasis

圖3 胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者2年無進(jìn)展生存曲線Fig.3 2-year progression-free survival curve of patients with gastric cancer with left supraclavicular lymph node metastasis

2.4 影響生存預(yù)后的單因素及多因素分析單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑大小、浸潤(rùn)深度cT 分期、Borrmann 分型、腫瘤組織學(xué)類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9、CA72-4 值表達(dá)情況、是否合并腹腔脫落細(xì)胞學(xué)陽性及腹膜轉(zhuǎn)移、是否接受轉(zhuǎn)化治療（包括全身性化療或全身性化療+HIPEC 化療）、是否行R0 手術(shù)治療與胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后有關(guān)聯(lián)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而與患者性別、年齡、腫瘤病灶部位、血清腫瘤標(biāo)志物AFP 表達(dá)情況無關(guān)（均P＞0.05），見表2。Cox 回歸多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤組織類型為低分化-未分化類型（P=0.014）、浸潤(rùn)深度為cT4a～cT4b期（P=0.002）、腫瘤標(biāo)志物CEA 表達(dá)陽性（P= 0.024）和合并腹腔脫落細(xì)胞學(xué)陽性及腹膜轉(zhuǎn)移（P= 0.001）是影響胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而接受轉(zhuǎn)化治療（包括全身性化療或全身性化療+HIPEC 化療）（P= 0.001）及行R0 手術(shù)治療是影響患者預(yù)后的保護(hù)性因素（P= 0.001），見表3。

3 討論

由于胃癌早期缺乏明顯的臨床癥狀，大多數(shù)患者就診時(shí)已處于中晚期［6］。對(duì)于胃癌患者初期診治中，均應(yīng)進(jìn)行鎖骨上淋巴結(jié)超聲檢查，通過回顧性分析本中心近10年錄入的胃癌數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)胃癌同時(shí)性伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者有286 例，占同期收治胃癌患者總數(shù)2.62%。當(dāng)胃癌合并左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，臨床分期已處于Ⅳ期，失去了根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，是一種特殊類型的胃癌。有研究顯示，晚期胃癌易發(fā)生腹膜種植轉(zhuǎn)移、血性轉(zhuǎn)移及淋巴轉(zhuǎn)移，一旦轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的中位生存期一般為4 ～6 個(gè)月［7-8］。曹亮等［9］報(bào)道53 例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者5年生存率僅為11.3%。鐘華強(qiáng)等［10］報(bào)道97 例胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為6.3 個(gè)月。本研究結(jié)果顯示，胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中位生存期為13.7 個(gè)月，晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的預(yù)后不容樂觀。

既往相關(guān)研究表明［11］，在乳腺癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中，腫瘤組織學(xué)類型差，ER 及HER2 狀態(tài)的表達(dá)是影響其預(yù)后的危險(xiǎn)因素。同樣在食管癌及肺癌等也有類似的相關(guān)報(bào)道［12-13］，但是關(guān)于胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析現(xiàn)無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究中多因素分析顯示，腫瘤組織學(xué)類型差、局部病灶大小≥5 cm、腫瘤標(biāo)志物CEA 及CA19-9 的陽性表達(dá)、同時(shí)合并腹膜轉(zhuǎn)移或發(fā)生腹腔脫落細(xì)胞學(xué)陽性均是影響胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的危

險(xiǎn)因素。與分化程度較高的胃癌相比，低分化及未分化胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者生存期更短，與既往相關(guān)報(bào)道一致［14-15］。有文獻(xiàn)報(bào)道［16］，血清中癌胚抗原CEA，是一種富含多糖的蛋白復(fù)合物，對(duì)胃癌的預(yù)后具有意義，與進(jìn)展低分化腺癌相關(guān)，亦與腫瘤大小、漿膜面浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，而糖類抗原CA19-9 是一類含黏液成分的大分子糖蛋白，與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)深度相關(guān)，是胃癌患者獨(dú)立判定預(yù)后的指標(biāo)，血清中高水平的CA19-9 提示胃癌患者生存期縮短，可與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用提示胃癌的腹膜復(fù)發(fā)、腹腔種植，本研究中多因素分析顯示血清中CEA 及CA19-9 的陽性表達(dá)是胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后不好的危險(xiǎn)因素。同時(shí)胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者往往合并腹腔轉(zhuǎn)移，本研究中277 例患者在全身性化療前進(jìn)行了腹腔鏡探查分期術(shù)及腹腔脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，探查發(fā)現(xiàn)發(fā)生腹腔脫落細(xì)胞學(xué)陽性者（CY1）69 例，合并腹膜轉(zhuǎn)移（P1）41 例，同時(shí)與P0CY0患者相比，三者之間預(yù)后具有明顯差異，發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移或腹腔脫落細(xì)胞學(xué)陽性均是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。因此對(duì)于胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移確診患者，除了進(jìn)行全腹及胸部增強(qiáng)CT 掃描外，需再次進(jìn)行腹腔鏡探查分期術(shù)。這將對(duì)于合并CY1 或P1 的患者提供更多的治療方案，例如HIPEC 治療或NIPS 治療，這將提高轉(zhuǎn)化成功的幾率，進(jìn)而提高患者的生存時(shí)間。

表2 影響277 例胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的單因素分析Tab.2 Single factor analysis of the prognosis of 277 cases of gastric cancer with left supraclavicular lymph node metastasis

表3 影響277 例胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的Cox 回歸多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of Cox regression affecting the prognosis of 277 cases of gastric cancer with left supraclavicular lymph node metastasis

本研究初步探討了影響胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素，但還存在一定的不足。首先，本研究為單中心研究，樣本量較少，可能造成研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚；其次，本研究為非前瞻性對(duì)照研究，而是一項(xiàng)回顧性研究。因此期待通過多中心、大樣本和前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)，為胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的臨床診治策略提供更好的參考依據(jù)。

綜上所述，胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后差。腫瘤組織學(xué)類型差、腫瘤標(biāo)志物CEA的陽性表達(dá)、同時(shí)合并腹膜轉(zhuǎn)移或發(fā)生腹腔脫落細(xì)胞學(xué)陽性均是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。臨床上應(yīng)高度重視，定期隨訪，盡量做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，同時(shí)在進(jìn)行全身性化療前應(yīng)進(jìn)行腹腔鏡探查分期術(shù)及腹腔脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，明確腹腔是否同時(shí)合并轉(zhuǎn)移。胃癌伴左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者可從轉(zhuǎn)化化療中得到生存時(shí)間上的獲益，故需要積極治療，力爭(zhēng)改善患者預(yù)后。