結直腸癌患者體質量指數及臨床特征與遠期預后的相關性

劉為軍 陳昌賢 張麗菊 姜曉明 趙泉 張振勇

云南省第一人民醫院肛腸科，昆明理工大學附屬醫院（昆明650032）

結直腸癌是臨床最常見消化道惡性腫瘤之一，在世界范圍內其發病率位居惡性腫瘤第三位，具有高病死率［1］。隨著近年來人們生活方式以及飲食結構的改變，超重及肥胖的發生率呈逐年升高趨勢，超重與肥胖的發生可引發多種機體并發癥，如高血壓、糖尿病及冠心病等［2］。世界衛生組織專家提出，肥胖已成為全球流行病，嚴重威脅人類健康，已成為引起死亡的第五大風險［3］。近年來多項研究［4-5］表明，肥胖與腫瘤的發生關系密切，如食管癌、胰腺癌、乳腺癌及甲狀腺癌等。為了進一步探究體質量指數及臨床特征與結直癌遠期預后的相關性，本研究選取110 例我院在2013年4月至2015年10月期間收治的結直癌患者作為研究對象，現將研究結果如下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料嚴格按照納入標準與排除標準篩選2013年4月至2015年10月于本院行結直腸癌手術的患者作為研究對象，最終納入110 例患者，其中男69 例，女41 例。依據患者入院當天測量的BMI值，患者的BMI值范圍為18.5 ～27.1 kg/m2，將患者分為正常體質量組（18.5 kg/m2≤BMI ＜23.0 kg/m2，對照組，n=62）以及超重肥胖組（BMI ≥23.0 kg/m2，觀察組，n=48），其中對照組患者年齡為41 ～72歲，平均（57.41±3.39）歲，男39 例，女23 例；超重肥胖組患者年齡為40 ～72歲，平均（58.62±3.77）歲，男30例，女18例。兩組對象平均年齡及性別比例等資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準納入標準：（1）所有對象經術后病理診斷均確診為結腸癌或直腸癌，屬于初治患者，術后按2012 結直腸癌NCCN 指南規范治療；（2）均行結直腸癌手術根治治療；（3）所有對象入院后的臨床資料信息如體重、身高等數據完整；（4）患者及家屬對研究內容均知情，自愿加入研究并簽署知情同意書。排除標準：（1）合并有其他惡性腫瘤者；（2）伴有急性炎性疾病，梗阻、出血以及穿孔者；（3）具有腫瘤家族史；（4）無法一期性根治性手術患者；（5）不愿加入研究或不簽署知情同意書，以及臨床資料不全者。BMI 采用亞洲人分類標準：BMI ≤18.5 kg/m2為低體質量；18.5 kg/m2≤BMI ＜23.0 kg/m2為正常體質量；23.0 kg/m2≤BMI ＜27.5 kg/m2為超重和肥胖BMI ≥27.5 kg/m2［6］。

1.3 研究方法一般資料記錄，包括患者的年齡、男性比例、腫瘤大小、位置、腫瘤分化程度、淋巴結轉移、TNM 分期及術后五年生存情況等。所有對象均于入院后當日清晨抽取空腹肘靜脈血，經靜止離心后分離血清，置于-70 ℃冰箱保存待用。檢測指標包括脂肪因子（脂聯素及瘦素）和細胞因子［腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及血管內皮生長因子（VEGF）］，所有指標檢測均采用酶聯免疫吸附法，所有檢測均于我院檢驗科進行，其中內脂素及瘦素檢測試劑盒購自美國RD 公司，TNF-α與VEGF檢測試劑盒購自陜西先鋒科技公司。所有操作均嚴格按照檢測試劑盒進行。

1.4 統計學方法本研究數據處理軟件版本為SPSS 17.0，研究中男性比例、腫瘤大小、位置、浸潤深度、淋巴結轉移等腫瘤病理特征的計數資料以例（%）表示，統計方法為χ2檢驗，脂肪因子以及細胞因子等指標經正態性驗證均符合正態分布，以均數±標準差表示，組間樣本均數比較采用獨立樣本t檢驗；體質量指數與血清脂肪因子及細胞因子的相關性采用Pearson 相關分析，五年生存率的危險因素采用單因素分析，將有關因素進行Logistic 回歸分析，以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組脂聯素與瘦素水平比較兩組患者的脂聯素與瘦素水平檢測結果見表1。超重肥胖組患者脂聯素水平（10.07 ± 3.62）mg/L 較對照組水平（19.95 ± 6.25）mg/L 顯著降低，而瘦素水平（3.21 ±0.75）ng/mL 則顯著高于對照組（1.98±0.26）ng/mL，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。與對照組患者TNF-α及VEGF 水平［（13.15 ± 1.33）pg/mL，（170.39± 30.41）pg/mL］相比，超重肥胖組患者TNF-α及VEGF 水平均顯著升高，水平分別為（19.22±1.78）pg/mL 和（209.51 ± 25.54）pg/mL，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組脂聯素與瘦素水平比較Tab.1 Comparison of adiponection and leptin levels between the two groups ±s

表1 兩組脂聯素與瘦素水平比較Tab.1 Comparison of adiponection and leptin levels between the two groups ±s

組別超重肥胖組對照組t 值P 值例數48 62脂聯素（mg/L）10.07±3.62 19.95±6.25 9.725＜0.01瘦素（ng/mL）3.21±0.75 1.98±0.26 12.027＜0.01 TNF-α（pg/mL）19.22±1.78 13.15±1.33 20.474＜0.01 VEGF（pg/mL）209.51±25.54 170.39±30.41 7.166＜0.01

2.2 結直腸癌患者不同BMI 組基線特征比較兩組患者臨床病理特征信息見表2。對照組與超重肥胖組患者男性比例、年齡、腫瘤大小、位置以及TNM 分期等數值較為接近，比較差異無統計學意義（P＞0.05）。超重肥胖組中高分化及中分化以及有轉移的患者數量多于對照組，但組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 結直腸癌患者不同BMI 組基線特征比較Tab.2 Comparison of baseline characteristic of patients with colorectal cencer indifferent BMI groups 例（%）

2.3 相關性分析Pearson 相關分析結果表明，體質量指數與脂聯素呈負相關（P＜0.05），與瘦素、TNF-α及VEGF 呈正相關（P＜0.05），見表3。

表3 體質量指數與血清脂肪因子與細胞因子相關性分析Tab.3 Analysis of the correlation between BMI index and serum adipokinea and cytokines

2.4 術后五年生存曲線分析對照組62例患者中有8 例患者死亡，超重肥胖組48 例患者中有14 例患者死亡，刪失比分別為87.1%和17.8%，兩組患者的生存曲線見圖1，兩組患者的生存時間分布差異具有統計學意義（χ2=4.976，P=0.026）。

圖1 不同BMI 組患者總生存率比較Fig.1 Comparison of overall survival rate of patients with different BMI groups

2.5 術后五年生存率的危險因素分析110例結直腸癌患者隨訪期間死亡22 例，病死率20.00%，術后復發5 例，所占百分比為4.55%。將患者的性別、年齡、BMI、腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤分化程度、淋巴結轉移以及TNM 分期等資料進行單因素分析，結果表明，性別、年齡、腫瘤大小以及腫瘤位置對五年生存率的影響不大（P＞0.05）。實驗組患者病死率要高于對照組患者，組間差異比較差異具有統計學意義（P＜0.05）；此外，BMI、腫瘤分化程度、術前淋巴結轉移以及TNM 分期組間比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.6 回歸分析將表4 中有差異的指標如BMI、腫瘤分化程度、術前淋巴結轉移以及TNM 分期組等因素作為自變量，進行二元Logistic 多回歸分析，結果表明腫瘤分化程度、淋巴結轉移以及TNM 分期是五年生存率的危險因素（P＜0.05），見表5。

表4 術后五年生存情況單因素分析Tab.4 Single factor analysis of five-year postoperative survival

表5 回歸分析Tab.5 Regression analysis

3 討論

在世界范圍內，結直腸癌的發病率位于癌癥發病率前三位，在發達國家其病死率約為33%［7］。在我國隨著人口老齡化的加劇以及人們生活方式的改變，結直腸癌的發病率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅人類健康［8］。肥胖在醫學史上被認為是一種脂肪過剩的慢性疾病，其發生對機體的呼吸系統、內分泌系統及消化系統等多系統多臟器造成不同程度的損傷［9-10］。近年來眾多研究發現，肥胖人群較正常體重人群的乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌、腎癌以及食管癌等的發病率及病死率明顯增加［11-13］。

結直腸癌的發病機制可能與機體菌群失調、慢性炎癥、脂肪因子、胰島素抵抗相關通路以及VEGF 等有關［14-15］。相關Meta 分析中指出BMI 每增加2 kg/m2，結直腸癌的患病風險就會增加7%左右，并指出肥胖或肥胖程度與結直腸癌的發病風險呈一定的正相關性［16-17］。本研究選取的血清學指標為脂肪因子中的脂聯素與瘦素、炎性因子中的TNF-α及VEGF，對比了對照組與超重肥胖組患者的指標水平，與對照組患者相比，超重肥胖組患者的瘦素、TNF-α及VEGF均顯著升高，而脂聯素水平顯著降低。本研究結果與先前報道的肥胖患者多伴有脂聯素水平降低、瘦素升高這一內容相符［18］。此外，相關性分析結果還發現，瘦素、TNF-α及VEGF 與BMI 呈顯著正相關性，脂聯素與BMI呈顯著負相關。相關研究指出，血清脂肪因子與癌癥的關系密切，如瘦素可促進癌癥細胞的轉移與遷移，脂聯素可誘導腫瘤細胞凋亡［19-20］。

既往研究［21］曾指出，BMI 與腫瘤細胞的發生存在性別差異，且與腫瘤位置有一定的相關性，男性青年早中期體重增加可明顯提高結直腸癌發生風險，而與女性關系較弱。BASSETT 等［22］研究報道，BMI ≥30 kg/m2組人群發生結腸癌風險較BMI ≤22.0 kg/m2顯著升高，男性及女性患者分別增加1.6 和1.3 倍。為進一步探究BMI 與腫瘤患者性別、年齡、BMI、腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤分化程度、淋巴結轉移以及TNM 分期等臨床病理特征間的關系，本研究對兩組患者的基本資料進行了對比，結果發現，BMI與上述因素的關系不顯著。

其原因可能與本研究的樣本數目較少，缺少BMI ≥28 kg/m2肥胖患者分組，中西方肥胖人群的差異以及未動態監測患者術后BMI 變化有關。生存曲線結果表明，不同BMI 組患者測總生存時間分布差異具有統計學意義，揭示BMI 對患者術后遠期預后有一定的影響，其原因可能為肥胖引起的機體內激素水平以及相關因子（如研究中的機體炎性應激因子與血管內皮功能相關因子）水平變化，或這些因素的相互作用，然而具體機制尚不清楚，有待進一步探究。

肥胖不僅對腫瘤的發生發展有一定的影響，其作用還體現在影響術后患者的遠期預后［23］。本研究對比兩組生存曲線結果表明，不同BMI 組患者測總生存時間分布差異具有統計學意義，對術后五年生存情況進行了單因素分析，結果表明，BMI、腫瘤分化程度、術前淋巴結轉移以及TNM 分期與五年生存情況關系密切。為進一步驗證這些是否為其危險因素，進行了回歸分析，結果發現腫瘤分化程度、淋巴結轉移以及TNM 分期是五年生存情況的危險因素，而BMI 不是五年生存情況的影響因素。本研究結果與先前報道內容稍有不同，其原因可能與本研究的樣本數目小或國外人口差異有關。

綜上所述，體重肥胖者較體重正常患者的血清脂肪因子、炎性因子以及VEGF 存在顯著異常，指標水平與BMI 存在顯著的相關性，這些指標異常表達可能與肥胖參與結直腸癌發生發展的機制有關。結直腸癌患者的腫瘤分化程度、淋巴結轉移以及TNM 分期是五年生存情況的危險因素，BMI 對結直腸腫瘤患者預后有一定影響，其機制有待進一步研究。