醋酸阿比特龍、多西他賽分別聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌療效比較

李鑫釗 ，劉大闖 ，梁清 ，張治國 ，韓從輝 ，劉霞

1 蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生院，安徽蚌埠233000；2 徐州市中心醫(yī)院泌尿外科；3 徐州市中心醫(yī)院病理科

近年來，全世界前列腺癌的發(fā)病率逐漸上升［1］。前列腺癌治療手段較多，早期前列腺癌仍以手術(shù)治療為主，但因該病發(fā)病隱匿，確診時(shí)常伴有骨轉(zhuǎn)移或臟器轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機(jī)會。未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌（mPCa）往往對激素敏感，被稱為轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），而在經(jīng)一段時(shí)間的雄激素剝奪治療后會進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）［2］。mCRPC 的主要治療方式為化療。多西他賽是目前主要應(yīng)用的藥物，其聯(lián)合潑尼松仍作為臨床一線治療方案。新型內(nèi)分泌藥物阿比特龍自2018 年起被推薦用于mPCa 一線治療，同樣也作為 mCRPC 的一線治療方案［3-4］，臨床應(yīng)用逐漸廣泛［5］。本研究回顧了2019年1月—10月我院收治的62 例mCRPC 患者資料，對比觀察了醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松及多西他賽聯(lián)合潑尼松治療mCRPC 的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 mCRPC 患者62 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①雄激素剝奪治療失敗，即經(jīng)雄激素剝奪治療后達(dá)到去勢水平（睪酮降至1.7 nmol/L或50 ng/dL），間隔1周，連續(xù)3 次前列腺特異性抗原（PSA）升高，且較最低值升高50%以上；②治療前均有骨掃描、胸腹部CT、前列腺M(fèi)RI 等影像學(xué)檢查結(jié)果及PSA、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等檢驗(yàn)結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除雄激素剝奪治療外行其他治療；②既往未出現(xiàn)其他部位的腫瘤；③有肝腎功能異常、血液系統(tǒng)疾病、胃腸道疾病、高血壓病、電解質(zhì)紊亂等基礎(chǔ)疾病者。62 例中，30 例采用醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療（阿比特龍組），年齡（71.67 ± 8.09）歲，PSA（30.69 ±7.38）μg/L，骨轉(zhuǎn)移 3 處以下 20 例、3 處以上 10 例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移19例，Gleason 評分≤6分5例、7分11例、≥8分14例；32例采用多西他賽聯(lián)合潑尼松治療（多西他賽組），年齡（71.22 ±7.86）歲，PSA（29.13 ± 5.96）μg/L，骨轉(zhuǎn)移3 處以下19 例、3 處以上 13 例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 9 例、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 23 例，Gleason 評分≤6 分 11 例、7 分 7 例、≥8 分 14例。兩組一般資料具有可比性。

1.2 治療方法 阿比特龍組治療10個(gè)周期，每3周為1 周期，每周期給予醋酸阿比特龍1 000 mg（醋酸阿比特龍片，1 次/天）、潑尼松5 mg（2 次/天）治療。多西他賽組治療10個(gè)周期，每3周為1周期，每周期給予多西他賽75 mg/m2、潑尼松5 mg（2次/天）治療。

1.3 療效觀察方法 治療期間每月復(fù)查患者PSA，血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等，每3個(gè)月復(fù)查骨掃描、胸腹部CT、前列腺M(fèi)RI。記錄PSA 水平變化、原發(fā)灶體積大小變化、骨轉(zhuǎn)移灶情況、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)情況、白細(xì)胞水平、肝功能、血鉀水平，有無乏力、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)，有無高血壓、水鈉潴留表現(xiàn)。如治療期間或治療周期結(jié)束后出現(xiàn)PSA 進(jìn)展（PSA 較上一次升高>25%），以出現(xiàn)進(jìn)展前一次PSA 值為治療后PSA 水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier生存分析法描述生存曲線，用Log Rank法進(jìn)行生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 阿比特龍組、多西他賽組血 PSA 水 平 分 別 為（10.77 ± 3.22）、（12.09 ±4.72）μg/L。阿比特龍組原發(fā)病灶縮小或消失21例（70.0%）、骨轉(zhuǎn)移灶縮小或消失17例（56.7%）、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)縮小或消失9 例（81.8%），多西他賽組分別為13例（40.6%）、9例（28.1%）、3例（33.3%）。阿比特龍組治療后PSA水平低于多西他賽組，原發(fā)病灶、骨轉(zhuǎn)移病灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)縮小或消失的比例高于多西他賽組（P均<0.05）。

2.2 兩組PSA無進(jìn)展生存期比較 阿比特龍組、多西他賽組中位PSA 無進(jìn)展生存期分別為12.3 個(gè)月（95%CI9.9~14.7）、10.3 個(gè)月（95%CI8.56~12.1），阿比特龍組中位PSA無進(jìn)展生存期長于多西他賽組（P<0.05）。見圖1。

圖1 兩組PSA無進(jìn)展生存期

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 阿比特龍組發(fā)生乏力12例（40.0%）、肝毒性 10 例（30.0%）、高血壓 7 例（23.3%）、低血鉀 5 例（16.7%）、水鈉潴留 3 例（10.0%）、骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)各2例（6.7%），未出現(xiàn)脫發(fā)癥狀。多西他賽組發(fā)生骨髓抑制12 例（37.5%，3~4級3例，經(jīng)對癥治療均可控制）、脫發(fā)10例（31.3%）、胃腸道反應(yīng)8 例（25.0%）、肝毒性5 例（15.6%）、乏力3 例（9.4%）、水鈉潴留2 例（6.3%）、高血壓1 例（3.1%），未出現(xiàn)低血鉀。阿比特龍組乏力、高血壓、低血鉀的發(fā)生率高于多西他賽組，骨髓抑制、脫發(fā)發(fā)生率低于多西他賽組（P均<0.05）。兩組肝毒性、水鈉潴留發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

多西他賽是由歐洲紅豆杉葉提取物10-去乙酰基巴卡亭合成的半合成紫杉醇類似物，其可破壞腫瘤細(xì)胞微管，阻礙腫瘤細(xì)胞有絲分裂，誘導(dǎo)其凋亡，但該藥與微管結(jié)合部位的親和力更高，具有更高的抗癌活性和更廣的抗瘤譜［6-7］。在2010年之前，多西他賽是惟一可以延長mCRPC 患者生存時(shí)間的治療藥物［8］。研究表明，多西他賽聯(lián)合潑尼松與米托蒽醌聯(lián)合潑尼松治療相比，基于多西他賽的化療可延長2~2.9 個(gè)月中位生存期［9-11］。多西他賽治療過程中常出現(xiàn)各種不良反應(yīng)［12-13］，以血液系統(tǒng)不良反應(yīng)出現(xiàn)頻率最高，其中骨髓抑制最常見，其次是消化系統(tǒng)反應(yīng)和呼吸系統(tǒng)反應(yīng)，其余包括皮膚及附件、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等不良事件，且不良反應(yīng)發(fā)生率隨多西他賽使用劑量增加而增加［14］。MALINOWSKI等［15］研究顯示，mCRPC 患者使用多西他賽的過程中幾乎均出現(xiàn)了血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中12%~15%的患者出現(xiàn)3~4 級中性粒細(xì)胞減少，需使用粒細(xì)胞集落刺激因子受體來拮抗此不良事件。同樣有研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌行多西他賽化療患者的不良反應(yīng)以粒細(xì)胞減少最多見，其次為脫發(fā)、肝功能異常，不良反應(yīng)總發(fā)生率為76.67%［6］。

CYP17 是 CYP/CYP450 家族的成員，可將孕烷轉(zhuǎn)化為類固醇激素，在腎上腺、前列腺癌細(xì)胞及睪丸中均存在［16-17］。醋酸阿比特龍是CYP17 的不可逆選擇性抑制劑，可阻斷睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中雄激素類固醇的合成，導(dǎo)致雄激素信號抑制［18］。一項(xiàng)研究結(jié)果表明，接受醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療的mCRPC 患者中位總生存期明顯長于安慰劑聯(lián)合潑尼松治療mCRPC聯(lián)合安慰劑組，醋酸阿比特龍組出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為高血壓、低血鉀、液體滯留、轉(zhuǎn)氨酶改變和心血管反應(yīng)，出現(xiàn)的3～4 級不良反應(yīng)較少，主要為心血管反應(yīng)［19-20］。

目前國內(nèi)外對于mCRPC的治療尚無統(tǒng)一意見，無論是基于阿比特龍的內(nèi)分泌治療還是基于多西他賽的化療均可延長患者的生存期。根據(jù)本研究結(jié)果來看，醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療mCRPC效果更佳。PSA是觀察前列腺癌治療效果的主要指標(biāo)，無論是在mHSPC中還是在mCRPC中。本研究中，醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療mCRPC 較多西他賽聯(lián)合潑尼松可使PSA 降低至更低水平，且相比之下可延長PSA 無進(jìn)展生存率，治療效率更高。mCRPC 患者常伴有尿頻、尿急、排尿困難等前列腺梗阻癥狀，且伴骨轉(zhuǎn)移者可有骨痛，這種疼痛較為頑固劇烈，難以緩解。醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松較多西他賽聯(lián)合潑尼松在縮小原發(fā)灶、骨轉(zhuǎn)移灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶上顯示出更好的效果，在減輕前列腺梗阻或轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的疼痛癥狀等方面更具優(yōu)勢，提高了患者的生活質(zhì)量。不良反應(yīng)是評估藥物療效的一個(gè)重要方面。本研究結(jié)果顯示，醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療mCRPC的不良反應(yīng)主要為乏力、肝毒性、高血壓、低血鉀、水鈉潴留，多西他賽聯(lián)合潑尼松治療的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)，這也與以往研究結(jié)果大致相同。但兩種治療方式不良反應(yīng)差異明顯，因此在臨床上選擇治療方案時(shí)應(yīng)注意患者本身有無基礎(chǔ)疾病。值得一提的是，本研究觀察到的不良反應(yīng)中，絕大多數(shù)為1~2級，多西他賽組出現(xiàn)了3例3~4級骨髓抑制，但經(jīng)對癥治療均可控制。

綜上所述，醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療mCRPC 在降低PSA 水平、延長PSA 無進(jìn)展生存率、縮小原發(fā)灶和骨轉(zhuǎn)移灶及減輕臨床癥狀方面具有更好的效果。然而，本研究入組患者較少，后期將進(jìn)一步增大樣本量觀察。在不良反應(yīng)方面，雖然本研究中兩種治療方式并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致患者停藥的現(xiàn)象，但因不良反應(yīng)帶來的影響也應(yīng)重視。除此之外，本研究未對比兩種治療方式的費(fèi)用問題，既往醋酸阿比特龍價(jià)格昂貴限制了其應(yīng)用，但隨著國產(chǎn)醋酸阿比特龍進(jìn)入市場，降低了患者的用藥成本，應(yīng)用較前逐漸增多。臨床上應(yīng)根據(jù)患者自身情況制定合理的用藥方案。