嗜酸性粒細胞型難治性哮喘的危險因素分析

冷秋平，王文藝，楊曉紅

(新疆維吾爾自治區人民醫院呼吸與危重癥醫學科，新疆 烏魯木齊 830000)

支氣管哮喘是呼吸系統常見的一種異質性疾病，具有呼吸道癥狀的病史，同時具有可變性氣流受限，這種個體差異是由不同的發病原因所致[1]。支氣管哮喘的異質性通常包括哮喘內型(endotypes)和表型(phenotype)[2]。WENZEL和AGACHE等相繼提出了“表型”的概念和“以內型為導向的哮喘的個體化治療”的觀點[3-4]，開啟了支氣管哮喘治療的新時代。目前支氣管哮喘表型及內型的研究已成為全球關注的重點，其中可以觀察到的機體特征被視為表型，包括患者的臨床特征、病史、生物學特征、病理學生理學和患者對治療的反應，是機體基因型與環境之間互相作用的結果[5]。其中以誘導痰粒細胞計數進行分類的支氣管哮喘表型為氣道炎性反應表型，包括嗜酸性粒細胞型哮喘(Eosinophilic asthma，EA)、中性粒細胞型哮喘(Neutrophoblastic asthma，NA)、混合粒細胞型哮喘(Mixed granulocytic asthma，MA)、寡細胞型哮喘(Paucigranulocytic asthma，PA)[6]。難治性哮喘在臨床中雖然僅占一小部分，但患者往往治療效果差，需要反復住院，嚴重影響了患者的生活質量，且相對于其他支氣管哮喘來說，難治性哮喘的社會經濟負擔增加了1～2倍[7]。嗜酸性粒細胞型哮喘為支氣管哮喘中最常見的氣道炎性反應表型，約占50%，發病通常比較嚴重，治療效果差，因而需要個體化的、精準的、更為有效的治療方法來控制該類患者病情。本研究通過探討分析嗜酸性粒細胞型難治性哮喘患者的特征，以期為新疆地區嗜酸性粒細胞型難治性哮喘的患者的精準治療和個體化治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1研究對象：新疆維吾爾自治區人民醫院呼吸與危重癥醫學科于2017年1月～2019年1月期間住院診斷明確為難治性哮喘的患者。本次研究已經過醫院倫理委員會同意。納入標準：①年齡≥18歲，與我國的哮喘防治指南中的支氣管哮喘的診斷標準相一致；②除外患者不良的治療依從性因素，除外感染誘發加重等因素以及導致哮喘難以控制的因素；③經兩種或兩種以上控制性藥物規范治療并管理≥6個月，仍不能達到哮喘的理想控制。滿足以上3條標準者，明確診斷為難治性哮喘[8]。排除標準:①排除因職業暴露、室內刺激物、感染等可能誘發哮喘加重的因素；②除外與哮喘有關聯的疾病如變應性肉芽腫性血管炎、變應性支氣管肺曲霉病；同時除外與哮喘類似的疾病如支氣管擴張癥、OSAHS、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性心功能不全、囊性纖維化、復發性多軟骨炎、氣管腫瘤和異物等。

1.2方法

1.2.1資料的收集:收集上述患者的一般資料、病程、環境煙草煙霧史、血嗜酸性粒細胞計數、變應原、PEF等臨床資料。

1.2.2分組并研究對比：依照誘導痰粒細胞計數結果對難治性哮喘患者進行表型分組：嗜酸性粒細胞型：嗜酸性粒細胞≥3%；中性粒細胞型：中性粒細胞>63%；混合細胞型：嗜酸性粒細胞≥3%同時中性粒細胞>63%；寡細胞型：嗜酸性粒細胞<3%同時中性粒細胞≤63%；然后將嗜酸性粒細胞型難治性哮喘患者歸為一組，非嗜酸性粒細胞型難治性哮喘患者歸為另一組，對比分析兩組的一般資料、病程、環境煙草煙霧史、血嗜酸性粒細胞計數、變應原、PEF、反流、感染等，進一步研究分析嗜酸性粒細胞型難治性哮喘患者的危險因素。

1.3統計學方法：采用SPSS22.0進行統計分析：計量資料非正態分布的應用中位數(25四分位數，75四分位數)，兩組數據組間比較應用兩獨立樣本秩和檢驗；計數資料的描述應用例數(%)，組間比較應用χ2檢驗；影響因素的分析應用二分類logistic回歸。檢驗水準a=0.05,即P<0.05提示差異有統計學意義。

2 結果

2.1一般資料：97例難治性哮喘患者中，嗜酸性粒細胞型難治性哮喘53例，其中男15例，女38例，平均年齡45.00(41.00,53.00)歲；非嗜酸性粒細胞型難治性哮喘44例，其中男6例，女38例，平均年齡44.50(37.00,47.00)歲。

2.2嗜酸性粒細胞型難治性哮喘影響因素單因素分析：行單因素分析后提示病程、環境煙草煙霧史、變應原有意義，性別、年齡、血嗜酸粒細胞性計數、肺功能PEF、反流、感染無意義。見表1。

表1 嗜酸性粒細胞型難治性哮喘影響因素單因素分析

2.3嗜酸性粒細胞型難治性哮喘影響因素二分類Logistc逐步回歸：將病程、環境煙草煙霧史、變應原、血嗜酸粒細胞性計數、肺功能PEF 5個變量行二分類logistic逐步回歸分析，得到的logistic回歸模型具有統計學意義，χ2=13.611，P=0.001；模型納入的5個自變量中，病程OR為1.008、變應原OR為3.199，有統計學意義。見表2。

表2 嗜酸性粒細胞型難治性哮喘影響因素Logistc逐步回歸

3 討論

支氣管哮喘是呼吸系統中的一種常見的慢性氣道炎性反應性疾病，其表型中有一半的患者為嗜酸性粒細胞型哮喘[9]，研究顯示嗜酸性粒細胞型哮喘系Th2細胞介導的，與細胞因子IL-4、IL-5、IL-13等分泌有關的炎性疾病[10]。難治性哮喘雖然僅占極少數一部分，卻是臨床治療的難點，具有明顯的異質性，也一樣存在著數種氣道炎性反應表型，其中嗜酸性粒細胞型指的是即使是在患者使用大劑量的全身性激素治療的情況下,氣道炎性細胞仍以嗜酸性粒細胞為主，嗜酸粒細胞凋亡功能缺陷可能導致激素治療不敏感，另外還有可能與激素的抗炎作用被大量的前炎性介質所干擾有關,也有可能是激素治療不足[11]。

本研究共納入97例難治性哮喘患者，應用誘導痰細胞計數檢查進行分組：嗜酸性粒細胞型難治性哮喘患者53例，非嗜酸性粒細胞型難治性哮喘患者44例，對比分析兩組的一般資料、病程、環境煙草煙霧史、血嗜酸性粒細胞計數、變應原、PEF、反流、感染等。筆者研究發現兩組研究對象均以女性患者居多，并且多有煙草接觸史，嗜酸性粒細胞性難治性哮喘患者通常接觸的環境以高分子的致敏物質居多。行單因素分析后提示病程、環境煙草煙霧史、變應原有意義，性別、年齡、血嗜酸粒細胞性計數、PEF、反流、感染無意義，然后將病程、環境煙草煙霧史、變應原、血嗜酸粒細胞性計數、PEF 5個變量行二分類logistic逐步回歸分析，得到的logistic回歸模型具有統計學意義，χ2=13.611，P=0.001；其中嗜酸性粒細胞型哮喘組的發病時間中位數為38.00(24.00,59.00)，非嗜酸性粒細胞哮喘組的發病時間中位數為124.00(93.72,188.00)。另外模型納入的5個自變量中，病程OR為1.008、變應原OR為3.199，具有統計學意義，結果提示病程、變應原是難治性嗜酸粒細胞型哮喘的獨立影響因素。Malcolm[12]和Grayson[13]對嗜酸性粒細胞表型支氣管哮喘的臨床特點和生物標志物進行研究后提示嗜酸性粒細胞表型支氣管哮喘患者多存在過敏源，而我們的研究結果提示變應原是難治性嗜酸粒細胞型哮喘的獨立影響因素，結果與其相一致。筆者的研究還顯示病程亦是嗜酸性粒細胞型哮喘的獨立危險因素，嗜酸性粒細胞性難治性哮喘患者發病時間相對偏短，這可能與激素的抗炎作用時間相對較短有關,另外的原因有可能是存在激素治療不足，同時患者異質性的存在亦存在影響。

綜上所述，通過對嗜酸性粒細胞型難治性哮喘的危險因素進行研究分析，病程、變應原是嗜酸粒細胞型難治性哮喘的獨立影響因素。因此對于嗜酸性粒細胞型難治性哮喘患者，需要有效避免變應原，對于治療效果欠佳患者，治療方案選擇上是否需要考慮到變應原免疫治療；另外在該類患者的治療方案中，是否可以根據誘導痰粒細胞計數中嗜酸性粒細胞的水平適當調整激素的治療用量，或者是否需要考慮口服激素，以及調整為其他治療如新型生物制劑、新型ICS/LABA、ICS、ICS/LABA/LAMA制劑等。同時可結合患者的內型、肺功能受損的程度等，系統性的分析難，選擇更為精準有效的個體化的治療方案。